Pharmazie

Flucelvax Tetra

Warum Grippeimpfstoffe aus Zellkulturen besser schützen könnten

Stuttgart - 06.02.2019, 07:00 Uhr

Hämagglutinin ist das primäre Ziel von neutralisierenden Antikörpern im Grippeimpfstoff. ( j / Foto: imago)

Im Dezember 2018 erhielt Seqirus die Zulassung für seinen zellkulturbasierten tetravalenten Grippeimpfstoff. Flucelvax^® Tetra ist der erste in Europa erhältliche Influenzaimpfstoff, der nicht in Hühnereiern produziert werden muss. Was sind die Vorteile und warum könnte Flucelvax^® Tetra tatsächlich besser vor Grippe schützen?

Grippeimpfstoffe scheinen öfter einmal Ärger zu machen: Entweder sie wirken in einer Saison, im Rahmen ihrer ohnehin begrenzten Möglichkeiten, nicht optimal, oder sie sind, wie im aktuellen Grippewinter, nicht zuverlässig lieferbar.

Die Grippe ist da

RKI zur Influenzaimpfung 2017/18

Warum wirkte die Grippeimpfung in der vergangenen Saison so schlecht?

Argumente, mit denen das Robert-Koch-Institut (RKI) und auch Pharmahersteller dann immer wieder aufwarten, sind, dass dies der hohen Variabilität der Grippeviren geschuldet ist – sowohl zwischen unterschiedlichen Grippesaisons als auch innerhalb derselben und sogar während des Produktionszyklus der Antigene.

Antigendrift und Antigenshift bei Influenzaviren

Das Grippevirus ist extrem wandlungsfähig, durch Antigendrift – kleine zufällige Punktmutationen – verändert es laufend seine immunitätsbildenden Oberflächenstrukturen. Das Influenzavirus ist segmentiert. Kommt es zu einem ganzen Antigenshift, wird ein komplettes Segment mit dem eines anderen Grippevirus ausgetauscht. Dass dies passieren kann, dafür muss die Wirtszelle mit zwei Grippeviren gleichzeitig infiziert sein, der Shift passiert nicht zufällig, die neuen Segmente werden jeweils während des Replikationszyklus in das andere Virus eingebaut. Bei Grippeviren reassortieren sich die Viren insofern neu, dass die Oberflächenantigene neu kombiniert werden, zum Beispiel bei Influenza H5N1. Auf diese Art entstehen neue pathogene Varianten, die für Pandemien verantwortlich zeichnen.

Diesen Mutationsvarianten versucht man hinterherzukommen – und alljährlich empfiehlt die WHO somit eine neue Impfstoffzusammensetzung, von der sie ausgeht, dass diese die in der nächsten Saison zirkulierenden Viren am besten trifft. Dies steht nun bald wieder auf der Agenda der WHO, sie trifft sich von 18. bis 20. Februar 2019, um die Zusammensetzung der Influenzavakzine für die kommende Saison 2019/20 festzulegen. Die jährliche Prognose der potenziell zirkulierenden Influenzaviren resultiert in einer dahingehenden Adaption der Impfstoffe. Doch ungeachtet dieses Engagements kämpft die saisonale Influenzaimpfung stets mit einer mehr oder minder guten Wirksamkeit. Zuletzt lag sie laut Epidemiologische Bericht des RKI für den Grippewinter 2017/18 bei gerade einmal 15 Prozent. Doch auch die Herstellungstechnik – meist in Hühnereiern – scheint die Impfeffektivität zu reduzieren. Warum?

Was sind die Vorteile von zellbasierten Grippeimpfstoffen?

Die meisten Influenzavakzinhersteller produzieren ihre saisonalen Grippeimpfstoffe in vorbebrüteten Hühnerembryonen. So setzen GSK bei Influsplit^® Tetra, Sanofi Pasteur mit Vaxigrip^® Tetra, Mylan mit Influvac^® Tetra und auch AstraZeneca mit dem Lebendvakzin Fluenz^® Tetra auf diese Methode in. Die Herstellung von hühnereibasierten Grippeimpfstoffen benötigt jedoch viel Zeit und wird von langer Hand geplant. So bestellt der Hersteller von Influsplit^® Tetra, GlaxoSmithKline, bereits 18 Monate vor Beginn der Grippesaison, für die der Impfstoff bestimmt ist, die erforderlichen Serumeier. Das erfuhr DAZ.online bei der GSK-Produktionsbesichtigung in Dresden im vergangenen Jahr.

Engpässe in der Influenzasaison 2018/19

Wie wird ein Grippeimpfstoff produziert?

Thema: Influenza

Grippewelle

Allerdings sind Hühnereier nicht die einzige Möglichkeit an Grippeimpfstoff zu kommen. Denn Grippeviren vermehren sich auch in Säugetierzellkulturen. Erst jüngst, im Dezember 2018, erhielt Seqirus die EU-Zulassung für Flucelvax^® Tetra, den einzigen in Europa erhältlichen Influenzaimpfstoff, der nicht in Hühnereiern produziert werden muss. Ein vor Jahren von Novartis auf den Markt gebrachter zellbasierter trivalenter Impfstoff hatte sich nicht durchsetzen können. Das deutsche Grippeimpfstoffgeschäft von Novartis wurde dann 2016 mit dem Impfstoffgeschäft von CSL zusammengelegt und läuft seitdem unter der Marke Seqirus.

Ein großer Vorteil der Zellkulturtechnologie ist die Möglichkeit für einen schnelleren Start des Impfstoffherstellungsprozesses im Falle einer Pandemie."

Centers for Disease Control and Prevention CDC), US-Bundesbehörde des amerikanischen Gesundheitsministeriums

In den Vereinigten Staaten ist Flucelvax® Tetra bereits seit Mai 2016 zugelassen und war zu diesem Zeitpunkt der einzige zellbasierte tetravalente Influenzaimpfstoff, der sich für Kinder ab einem Alter von vier Jahren eignete. Doch was macht zellbasierte Grippeimpfstoffe wertvoll? Im Großen und Ganzen bringt Flucelvax® Tetra zwei riesen Vorteile.

Schnellere Produktion

Die Herstellung von Influenzavakzinen in Zellkulturen ist unabhängig von einer Eizufuhr – die Viren wachsen in Säugetierzellen. Diese Zellen, wie sie auch zur Herstellung von Flucelvax^® Tetra verwendet werden, sind eingefroren gelagert. Dieses „Cell-Banking“ stellt sicher, dass zu jeder Zeit ausreichend Kulturen für die Grippeimpfstoffherstellung zur Verfügung stehen. Auch die „Centers for Disease Control and Prevention" (CDC) haben sich mit dem Thema zellbasierte versus hühnereibasierte Grippeimpfstoffe beschäftigt. Die US-Bundesbehörde des amerikanischen Gesundheitsministeriums erklärt, dass durch die schnellere Grippeimpfstoffherstellung im Falle einer Pandemie schneller reagiert werden kann.

Auch hinsichtlich der Wirksamkeit sollen zellbasierte Grippeimpfstoffe den hühnereibasierten überlegen sein. Denn Vogeleier sind nicht der natürliche Wirt für menschliche Grippeviren

Bessere Impfwirksamkeit

Für humane Grippeviren ist der Vogel, also das Hühnerei, nicht das natürliche Habitat. Hühner sind beispielsweise der natürlich Wirt für aviäre Grippeviren. Im Gegensatz zum Mensch ist der Vogel nun aber kein Säugetier, dass ein menschliches Grippevirus sich aber dennoch in Hühnereiern vermehrt, dafür muss sich das Virus ein Stück weit diesem nicht optimalen Wirt anpassen. Das Problem hierbei? Diese Eiadaption verändert die Antigenität des Hämagglutinins, was bewirkt, dass auch die durch die Impfung produzierten Antikörper den zirkulierenden Viren nicht mehr so ähnlich sind, wie sie für einen guten Impfschutz sein müssten.

Zellbasierte Grippeimpfstoffe passen besser zu den Viren

Das CDC schreibt: „Wachsende Influenzaviren in Eizellen können Veränderungen, konkret eierangepasste Veränderungen, hervorrufen, die wichtige Auswirkungen auf die Immunantwort des Körpers auf die Impfung haben können. Diese eierangepassten Veränderungen könnten beispielsweise dazu führen, dass das körpereigene Immunsystem Antikörper produziert, die weniger wirksam sind, um Krankheiten zu verhindern, die durch die spezifischen Grippeviren im Umlauf verursacht werden.“ Der zellbasierte Grippeimpfstoff verwendet zellbasierte Kandidatenimpfviren (CVVs), die sich im Falle von Flucelvax Tetra in Madin-Darby Canine Kidney-Zellen (MDCK) vermehren. Somit haben zellbasierte Vakzine das Potenzial, einen besseren Schutz als traditionelle eibasierte Grippeimpfstoffe zu bieten, da diese Vakzine den im Umlauf befindlichen Grippeviren ähnlicher sind.

Zellbasierte Grippeimpfstoffe haben im Vergleich zu eibasierten Grippeimpfstoffen das Potenzial, die Wirksamkeit von Grippeimpfstoffen zu verbessern, indem sie die Anpassungen an das Ei beseitigen, die in eiproduzierten Grippeimpfstoffen auftreten."

Centers for Disease Control and Prevention CDC), US-Bundesbehörde des amerikanischen Gesundheitsministeriums

Vor allem Influenza A (H3/N2) scheint ein schwieriger Kandidat bei hühnereibasierten Impfstoffen zu sein.

Influenza A (H3/N2) kritisch

Der Ansicht, dass der Wirt in der Impfstoffproduktion eine maßgebliche Rolle auf die spätere Wirksamkeit der Grippevakzine hat, sind auch etliche Wissenschaftler. Das New England Journal of Medicine (NEJM) erklärte in einem Beitrag aus dem Jahre 2017 – Chasing Seasonal Influenza - The Need for a Universal Influenza Vaccine –, dass bei der Herstellung in Serumeiern, das Grippevirus Änderungen in der Aminosäuresequenz vollzieht, die ihm die Replikation im Hühnerei erleichtern und das vor allem im Protein Hämaglutinin, welches die Rezeptorbindung vermittelt.

Da Hämagglutinin das primäre Ziel von neutralisierenden Antikörpern sei, könnten somit bereits kleine Modifikationen in diesem Oberflächenprotein die antigenen Eigenschaften des Grippevirus verändern und folglich die Wirksamkeit des Impfstoffes schmälern, so die Wissenschaftler. Diese Eiadapation soll auch zur geringen Impfeffektivität gegen Influenza A (H3/N2) in der Grippesaison 2016/17 (Südhemisphere) beigetragen haben, diese lag laut dem NEJM-Artikel bei gerade einmal 10 Prozent. Allerdings relativieren sie ihre These, denn der tatsächliche Effekt durch die Eiadaption sei weitgehend unbekannt.

Hämagglutinin-Antigenität ändert sich durch Eiproduktion

Zu diesem Schluss kamen auch US-amerikanische Wissenschaftler in ihrem Beitrag „A structural explanation for the low effectiveness of the seasonal influenza H3N2 vaccine" im Oktober 2017 in PLOS Pathogens. Sie beschreiben eine abnehmende Impfeffektivität vor allem bei Influenza A(H3/N2) über die vergangenen Jahre und attributieren dies der traditionellen Produktion in Hühnereiern. „Eine Hauptursache für diese mangelnde Wirksamkeit (der Grippeimpfung) ist auf den Prozess der Herstellung von Impfstoffen auf Eibasis zurückzuführen", erklären die Forscher. Auch sie führen dies auf eine veränderte Antigenität des Hämagglutinins-Glykoproteins während der Virusvermehrung zurück, die „die Wirksamkeit des Impfstoffs verändert", so die Autoren. Bereits im Abstract plädieren die Wissenschaftler für „alternative Ansätze zur Herstellung von Grippeimpfstoffen".

Flucelvax Tetra ab 2019/20

Inwieweit sich durch zellkulturbasierte Grippeimpfstoffe die Wirksamkeit von Influenzavakzinen ändern, wird die Zeit zeigen, wenn Impfstoffe wie Flucelvax Tetra breit am Menschen angewendet werden. Ab der nächsten Grippesaison wird es eine solche Vakzine auch in Deutschland geben. Das erklärte ein Seqirus-Sprecher jüngst im Gespräch mit DAZ.online. Man werde in der kommenden Saison mit Fluvelvax Tetra vertreten sein und auch liefern können.

Zellbasierte Vakzine Flucelvax Tetra 2019/20

Sollen Apotheken jetzt schon Grippeimpfstoff bestellen?

Forschende Pharmaunternehmen sorgen sich

Wie das TSVG die Impfstoffversorgung verschlechtern könnte

Zum Preis für die innovative Vakzine wollte sich das Unternehmen bislang nicht äußern - wohl schafft auch hier das geplante Terminservice- und Versorgungsgesetz (TSVG) Unsicherheiten. Dieses sieht unter anderem höhere Zwangsrabatte der Hersteller auf Impfstoffe vor, bei Influenzavakzinen in Höhe von 10 Prozent. Auch der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) hat sich hier vor Kurzem skeptisch geäußert und fürchtet: „Zu wenig Impfförderung, zu hohe Industrierabatte. Deutschland mit Impfstoffen zu versorgen, wird noch unattraktiver als bisher“, twitterte der vfa im Januar 2019.