Hersteller müssen Metformin-Fertigarzneimittel auf Nitrosamine testen

„Valsartan, Ranitidin, Metformin – und jetzt?“, das hat sich DAZ.online Ende 2019 im Rahmen der Nitrosamin-Krise gefragt. Jetzt ist fast schon ein Jahr vergangen, und eigentlich gibt es weder zum Fall Ranitidin noch Metformin etwas Neues. Im Abschlussbericht der EMA zu den Nitrosaminen wird zumindest Ranitidin häufiger erwähnt – Metformin nur an einer Stelle. Hervorgehoben wird dort die mögliche NDMA-Bildung aus Ranitidin über die Haltbarkeitsdauer. Und auch die Exposition des Arzneimittels gegenüber Hitze, zum Beispiel während der Formulierung, Lagerung und des Versands, könnten bei der Nitrosaminbildung eine Rolle spielen, heißt es. Gerade im Fall von Ranitidin – und Metformin – sollen laut dem Dokument in diesem Rahmen weitere Untersuchungen diskutiert worden sein.

Während in den USA mittlerweile mehrere Hersteller Metformin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung zurückgerufen haben, gab es in Deutschland und Europa lange keine neuen Informationen zu Metformin. Die Versorgungslage galt aber als angespannt, offenbar weil Metformin-Chargen gesondert auf Nitrosaminverunreinigungen geprüft wurden.

Doch scheinbar haben längst nicht alle Hersteller in Europa bislang Metformin auf Nitrosamin-Verunreinigungen untersucht. Das geht zumindest aus einer Mitteilung der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA hervor, wonach die EU-Überwachungsbehörden erst seit vergangenem Freitag „Nitrosamin-Untersuchungen von metforminhaltigen Arzneimitteln“ fordern. „Die europäische Arzneimittelbehörde EMA und die zuständigen nationalen Behörden in der EU werden alle Zulassungsinhaber metforminhaltiger Arzneimittel kontaktieren und diese auffordern, alle metforminhaltigen Fertigarzneimittel vor ihrer Marktfreigabe auf das Vorhandensein von Nitrosaminen zu testen“, heißt es wörtlich. Es soll sich um eine „vorbeugende Maßnahme“ handeln, entsprechende Untersuchungen würden noch laufen.

Wer den Fall der Nitrosamin-Verunreinigung NDMA in Metformin verfolgt hat, den mag die aktuelle Pressemitteilung verwundern. Sollten solche Untersuchungen nicht bereits etabliert sein? Immerhin hieß es schon im Juli 2020 in einer Mitteilung des BfArM: „Während weitere Ergebnisse zu Analysen metforminhaltiger Arzneimittel in der EU abgewartet werden, bekräftigt die CMDh in der Pressemitteilung vom Juli 2020 ihre Botschaft an die Zulassungsinhaber und fordert diese auf, die laufenden Arbeiten proaktiv zu beschleunigen und die Analysenergebnisse für Wirkstoff- und Fertigarzneimittelchargen (die aktuell vermarktet werden und vor Freigabe stehen) sowie den zugehörigen Untersuchungsbericht mit umfassenden Korrektur- und Präventivmaßnahmen spätestens bis zum 1. Oktober 2020 vorzulegen, sofern dies nicht bereits geschehen ist.“ Alle bekannten und potenziellen Ursachen, einschließlich der verwendeten Verpackungsmaterialien und jeglicher Quelle von nitrosierenden Agenzien, sollten bei der Untersuchung berücksichtigt werden, hieß es.

Gibt es nun einen konkreten Anlass für breitere Untersuchungen? Anhand von Berichten aus den USA kann man den Eindruck gewinnen, dass Deutschland von Metformin-Rückrufen verschont bleiben könnte – sind hier doch keine Metformin-Präparate mit verzögerter Freisetzung in der Lauer-Taxe gelistet. In diesem Zusammenhang verwies DAZ.online bereits im Juni 2020 auf die Einschätzungen von Helmut Buschmann, Fritz Sörgel und Ulrike Holzgrabe aus der DAZ 51/2019: Ein Blick auf die chemische Struktur des Metformins zeigt demnach, dass es auch zu einer nachträglichen Bildung von Nitrosamin während der Lagerung im Fertigarzneimittel kommen könnte. Unter bestimmten Lagerbedingungen könne es zudem in Abhängigkeit vom Blistermaterial zu unterschiedlichen Zersetzungskinetiken kommen. Entsprechendes wurde auch im Abschlussbericht der EMA zu den Nitrosaminen erwähnt (siehe Seite 1). Zudem erläuterten die drei Experten in der DAZ 39/2019, neben einer möglichen In-vivo-Bildung von Nitrosaminen durch Ranitidin, eine Abwasserproblematik, die im Rahmen der Sartan-Krise kaum öffentlich diskutiert wurde. In dem „Lessons-learnt“-Dokument der EMA vom Juni 2020 zu den Sartanen gibt es auch einen Abschnitt mit dem Titel „N-Nitrosamine und Nitrite im Wasser“, doch eine mögliche Verunreinigung von Wirkstoffen über das Wasser wird als unwahrscheinlich beschrieben.

Allerdings ist dort auch zu lesen, dass die Verwendung von mit Nitrosaminen verunreinigtem Wasser im Herstellungsverfahren des Endprodukts potenziell zu einem gewissen Grad an Kontamination führen könnte – zum Beispiel bei der Nassgranulierung, Filmbeschichtung, Lyophilisierung oder Herstellung von wässrigen Lösungen. Dieser Aspekt erscheint interessant, wenn man bedenkt, dass in den USA bislang nur Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung von Rückrufen aufgrund von NDMA betroffen zu sein scheint.