Sartane: Risikobewertungsverfahren ist abgeschlossen

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat ihr Risikobewertungsverfahren zu den Blutdrucksenkern Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan abgeschlossen. Diesen fünf Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gemeinsam ist ihre Tetrazolring-Struktur. Die Synthese dieser Struktur führe „möglicherweise“ zur Bildung von (wahrscheinlich krebserregenden) Nitrosaminverunreinigungen, heißt es in einer entsprechenden Mitteilung der deutschen Arzneimittelbehörde (BfArM) vom 1. Februrar 2019. Andere Sartane (wie Azilsartan, Eprosartan und Telmisartan) wurden in die europäische Überprüfung nicht einbezogen. Sie haben die kritische Struktur nicht.

Es ist zu erwarten, dass die Europäische Kommission den am Freitag nun ausgesprochenen Empfehlungen des CHMP (Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA) folgen wird: Demnach sollen Unternehmen, die Sartane produzieren zukünftig ihren Herstellungsprozess dahingehend überprüfen, dass keine Nitrosaminverunreinigungen mehr entstehen. Dazu wird den Unternehmen eine Übergangsphase von zwei Jahren gewährt. Während der CHMP es also zum Ziel erklärt, dass in Zukunft keine quantifizierbaren Mengen (< 0,03 ppm) an Nitrosaminen mehr in Sartanen enthalten sind, wurden vorübergehend Grenzwerte für NDMA (N-Nitrosodimethylamin) und NDEA (N-Nitrosodiethylamin) festgelegt (auf Basis internationaler Leitlinien). Produkte, in denen höhere Werte als diese Grenzwerte gemessen werden oder in denen sowohl NDMA als auch NDEA enthalten sind (egal in welcher Konzentration), sind in der EU nicht erlaubt. Abgeleitet wurden die Grenzwerte aus Tierstudien: maximal 96,0 ng für NDMA und 26,5 ng für NDEA. In der großen Mehrheit der getesteten Sartan-Präparate seien entweder keine oder nur sehr niedrige Konzentrationen an Verunreinigungen gefunden worden. Die höchsten Konzentrationen seien in den Präparaten gefunden worden, die von dem chinesischen Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) stammten.

Ausgehend von diesen Höchstkonzentrationen hat der CHMP das höchstmögliche Krebsrisiko abgeschätzt: Demnach könne es bei 100.000 Patienten, die mit NDMA verunreinigtes Valsartan von ZHP über sechs Jahre jeden Tag eingenommen haben, zu 22 (zusätzlichen) Krebserkrankungen kommen. Für NDEA-Verunreinigungen gehe man bei 100.000 Patienten, die über vier Jahre die Verunreinigung in der höchsten Dosis aufgenommen haben, von acht (zusätzlichen) Krebserkrankungen aus. Dabei geht die EMA davon aus, dass NDMA seit sechs Jahren und NDEA seit vier Jahren in Valsartan von ZHP enthalten sind. 

So kommt der CHMP abschließend zu einer leicht höheren Einschätzung des Krebsrisikos als noch in einer vorläufigen Auswertung im August 2018. Damals hieß es, es könnte zu einem zusätzlichen Krebsfall pro 5.000 betroffenen Patienten kommen, die über sieben Jahre täglich das verunreinigte Valsartan in der (höchsten) 320-mg-Dosierung eingenommen haben.

Die Schätzungen wurden aus Tierversuchen extrapoliert und seien – verglichen mit dem Lebenszeitrisiko in der EU an Krebs zu erkranken (eine von zwei Personen in der Bevölkerung) – als sehr niedrig einzustufen, heißt es in der aktuellen Mitteilung des BfArM: „Patientinnen und Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, werden ausdrücklich darum gebeten, das Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abzusetzen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liegt als das Risiko durch eine mögliche Verunreinigung.“

Bei den nun empfohlenen Maßnahmen soll es auf lange Sicht nicht bleiben. So wird in der Pressemitteilung der EMA auch angekündigt, dass weiterhin das Vorhandensein von Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln untersucht werden soll – auch von Verunreinigungen wie N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitroso-N-methylamino-Buttersäure (NMBA). Die EU-Behörden würden abwägen, was insgesamt aus dem Risikobewertungsverfahren gelernt werden könne, um die Handhabung von Verunreinigungen in Arzneimitteln zu verbessern.

Bereits am 5. Juli 2018 war gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG die Überprüfung von valsartanhaltigen Arzneimitteln von der Europäischen Kommission eingeleitet worden. Am 20. September 2018 wurde die Überprüfung auf Candesartan, Irbesartan, Losartan und Olmesartan ausgedehnt. Das Gutachten des CHMP wird nun an die Europäische Kommission weitergeleitet.