Die neuen Varianten und der Impfschutz

Bis Mai 2021 wurden in einschlägigen Datenbanken über 12.000 Veränderungen im Genom von SARS-CoV-2 dokumentiert. Etwa ein Drittel davon betreffen das Spike-Protein, mit dem das Virus an menschliche Zellen andockt [1]. Viele Mutationen haben keinen erkennbaren Einfluss auf die ­Viruseigenschaften. Andere verändern die Übertragbarkeit, die Virulenz, die Immunkontrolle oder die Nachweisbarkeit des Erregers. Die Weltgesundheitsorganisation hat derzeit vier SARS-CoV-2-Varianten als „Besorgniserregende Variante“ (Variant of Concern, VOC) kategorisiert und vier als „Variante unter Beobachtung“ (Variant of Interest, VOI) (siehe nebenstehenden Kasten und Tab. 1).

Am 31. Mai 2021 hat die WHO für diese ein ergänzendes Nomenklatursystem eingeführt. Hiernach werden die VOC und die VOI mit Buchstaben des griechischen Alphabets benannt. Dies soll die Kommunikation erleichtern, ersetzt aber nicht die etablierten Bezeichnungen gemäß der Pangolin-Nomenklatur (z. B. B.1.1.7), der GISAID-Nomeklatur (z. B. GRY), oder der Nextstrain-Nomenklatur (z. B. 20I/S:501Y.V1), die für den wissenschaftlichen Austausch maßgeblich sind. Tabelle 1 liefert eine Übersicht über die als VOC und VOI eingestuften Varianten einschließlich der zugehörigen Bezeichnungen [2].

Die VOC weisen zahlreiche Aminosäureaustausche im Spike-Protein auf (Tab. 2). Sie sind infektiöser, eventuell mit schwereren Krankheitsverläufen verbunden, und auch die Immunantwort könnte beeinträchtigt sein. Die hierzulande aktuell vorherrschende Delta-Variante (B.1.617.2) zeichnet sich unter anderem durch die Mutationen L452R und P681R im viralen Spike-Protein aus. Für den isolierten L452R-Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass entsprechend mutierte Viruspartikel eine erhöhte Affinität zum ACE2-Rezeptor und eine verstärkte Infektiosität haben [3]. Außerdem wird der Austausch L452R mit einer reduzierten Wirksamkeit der humoralen und zellulären Immunantwort in Verbindung gebracht. Die N501Y-Mutation innerhalb des Spike-Proteins ist kennzeichnend für die Varianten Alpha, Beta und Gamma. Bei der Delta-Variante kommt sie nicht vor. Auch diese Mutation soll das Virus für den Menschen infektiöser machen. Im Folgenden wird ein kurzer Überblick über die vier besorgniserregenden Varianten mit Fokus auf die Wirksamkeit der Impfungen gegeben [4, 5, 6].

Variante Alpha (B.1.1.7)

Seit Mitte Dezember 2020 wurde über die zunehmende Verbreitung der SARS-CoV-2-Linie B.1.1.7 (Alpha, vormals „britische“ Variante) im Süden und Südosten Großbritanniens berichtet. Anfang April 2021 trat sie in Deutschland ihren „Siegeszug“ an, hinsichtlich der Dominanz wurde sie aber mittlerweile von der Variante Delta abgelöst. In-vitro-Untersuchungen lassen darauf schließen, dass die zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen die Variante effektiv wirken. Unterstützt wird diese Vermutung durch die Ergebnisse von Studien aus Katar, die für den Biontech/Pfizer-Impfstoff Comirnaty^® eine Wirksamkeit von 89,5% und für den mRNA-Impfstoff Spikevax von Moderna von 100% gegen die Variante Alpha ermittelten [7, 8]. Eine groß angelegte Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit der mRNA-Vakzine Comirnaty^® in Israel, zu einer Zeit, als B.1.1.7 dort die vorherrschende SARS-CoV-2 Variante war, ergab für dokumentierte Infektionen, symptomatisches COVID-19 und schwere Erkrankungen jeweils Wirksamkeiten von über 90% [9]. Die Wirksamkeit von Vaxzevria^® zur Verhinderung von symptomatischem COVID-19, ausgelöst durch die Alpha-Variante, soll bei 70,4% liegen [10].

Variante Beta (B.1.351)

Ebenfalls im Dezember 2020 kam die zur Linie B.1.351 gehörende Beta-Variante (vormals die „südafrikanische“ Variante) auf und gewann in Südafrika schnell die Oberhand. In den bereits genannten Studien aus Katar lag die geschätzte Wirksamkeit von Comirnaty^® gegen eine dokumentierte Infektion mit dieser Variante 14 Tage oder mehr nach der zweiten Dosis bei 75,0%. Vor schweren oder tödlichen Verläufen aufgrund einer SARS-CoV-2 Infektion schützte die mRNA-Vakzine allerdings zu 97,4% [7]. Für Spikevax von Moderna fand dieselbe Arbeitsgruppe eine Wirksamkeit von 96% gegen Infektionen mit der Beta-Variante ebenso wie gegen schwere Verläufe inklusive Todesfälle [8]. Nach Phase-III-Studien könnte die Wirksamkeit der Vektorvakzine von AstraZeneca gegen die Variante Beta stark vermindert sein [11].

Variante Gamma (P.1)

Ebenfalls zu den besorgniserregenden Varianten wird die von der Linie B.1.1.28 abstammende Virusvariante P.1 (Gamma, vormals die „brasilianische“ Variante) gerechnet. Experimentelle Daten deuten auf eine verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper bei Genesenen und Geimpften hin.

Variante Delta (B.1.617.2)

Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2-Linie B.1.617.2 (Delta, vormals „indische“ Variante) zur besorgniserregenden Variante. Erste durch Public Health England erhobene epidemiologische Daten vom Mai 2021 deuten auf eine geringfügig reduzierte Impfstoffwirksamkeit gegen diese Variante hin [12]. Auf jeden Fall sind beide Dosen der Zweidosis-COVID-19-Impfstoffe Comirnaty^®, Spikevax oder Vaxzevria^® erforderlich, um einen angemessenen Schutz gegen die Delta-Variante zu bieten. Nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) liegt die Schutzwirkung gegen symptomatische Infektionen demzufolge lediglich bei 34% und damit deutlich unterhalb der Schutz­wirkung gegen symptomatische Infektionen mit der Alpha-Variante (51%). Der Biontech/Pfizer-Impfstoff war zwei Wochen nach der zweiten Dosis zu 88% wirksam gegen symptomatische Erkrankungen aufgrund der Delta-Variante (Alpha-Variante: 93%). Zwei Dosen des AstraZeneca-Impfstoffs verhinderten symptomatische Erkrankungen durch die Delta-­Variante zu 60% und durch die Alpha-Variante zu 66%. Die Wirksamkeit in Bezug auf Verhinderung von Krankenhausaufenthalt und Tod sollte allerdings deutlich höher liegen [12].

Nach Neutralisationsversuchen scheinen Antikörper von Erstgeimpften und ungeimpften Genesenen gegen die Delta-Variante schlechter zu wirken [13]. Die Antikörperantwort auf Rekonvaleszentenseren, die bis zu zwölf Monate nach den Symptomen gesammelt wurden, war gegenüber dieser Variante vierfach weniger stark als gegenüber der Variante Alpha. Seren von Personen, die nur eine Dosis Comirnaty^® oder Vaxzevria^® erhalten hatten, hemmten die Delta-Variante kaum. Die Verabreichung von zwei Dosen erzeugte jedoch bei 95% der Personen eine neutralisierende Reaktion, wobei die Titer gegenüber Delta drei- bis fünfmal niedriger waren als gegen Alpha [13]. Andere Neutralisationstests mit Seren von mit Spikevax-geimpften Personen ergaben, dass der mRNA-Impfstoff um das 2,1-Fache schwächer gegen die Delta-Variante immunisierte als gegen den Wildtyp [14].

Die einmalige Immunisierung mit der Johnson & Johnson-Vakzine soll laut neuen Unternehmensangaben auch vor einer Infektion mit der Del-ta-Variante schützen. Nach der Auswertung der Blutproben von acht Teilnehmern der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ENSEMBLE war die Immunantwort auf die Delta-Variante im Vergleich zum Wildtyp allerdings um den Faktor 1,6 schwächer [15].

Wer behält die Lage im Auge?

International und auch in Deutschland haben die zuständigen Stellen, wie die Weltgesundheitsorganisation (WHO), das European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) und hierzulande das Robert Koch-Institut (RKI) ein wachsames Auge auf neu auftretende Virusvarianten und deren Ausbreitung. Das RKI nutzt hierzu vornehmlich drei Instrumente: Gesamtgenomsequenzierungen, die RKI-Testzahlerfassung und Meldungen nach dem Infektionsschutzgesetz. Die aus den Genomsequenzierungen gewonnenen Informationen werden im Rahmen der Integrierten Molekularen Surveillance (IMS) für SARS-CoV-2 zusammen mit den klinisch-epidemiologischen Informationen zu den je­weiligen Fällen ausgewertet. So können in kurzer Zeit ­Zusammenhänge von Viruslinien mit Krankheitsverläufen erkannt werden.

Aktuelle Situation in Deutschland

Jeden Mittwoch veröffentlicht das RKI ausführliche Berichte zu den VOC und VOI in Deutschland. Nach dem aktuellsten Bericht vom 14. Juli 2021 ist die Variante Delta seit Ende Juni 2021 mit einem Anteil von 74% die dominierende SARS-CoV-2-Virusvariante in Deutschland, Tendenz steigend [16]. Auf die Variante Alpha, die sich zuvor in den ersten Monaten 2021 in Europa stark ausgebreitet hatte, entfallen nur noch 22%. Die Zahlen für die Varianten Beta und Gamma waren in den letzten Wochen konstant niedrig (ca. 1%). Der Gesamtanteil der unter Beobachtung stehenden Varianten (VOI) lag in KW26/2021 bei lediglich 0,9%. Einzelne Fälle von Infektionen mit der Lambda-Variante wurden laut RKI aber schon seit einigen Wochen verzeichnet.

Neben den von der WHO als VOI eingestuften gibt es eine Reihe von Varianten, die das RKI zusätzlich beobachtet, etwa weil sie trotz geringer globaler Verbreitung bereits in Deutschland detektiert wurden und weil sie Mutationen aufweisen, die mit einer erhöhten Übertragbarkeit und/oder veränderter Immunantwort assoziiert sind. Zu den „VOI-D“ gehören die Varianten (Ort und Zeitpunkt des ersten Auftretens in Klammern): A.23.1 (Uganda, Oktober 2020), A.27 (Frankreich, Dezember 2020), B.1.1.318 (Großbritannien, Februar 2021), B.1.620 (November 2020), B.1.617.3 (Indien, Februar 2021) und C.36.3 (Februar 2021). Weiterführende Informationen zur internationalen Verbreitung von SARS-CoV-2-Varianten stellt die Seite „cov-lineages.org“ zur Verfügung.

Unbedingt vollständig impfen

Nach derzeitigen Erkenntnissen sind alle bislang in Deutschland zugelassenen Impfstoffe gegen die aktuell hierzulande dominierenden Varianten wirksam, wobei der Schutz vor Erkrankung und schweren Verläufen durch die Delta-Variante nach vollständiger Impfung nahezu gleich hoch ist wie vor der schwindenden Alpha-Variante. In einer gemeinsamen Erklärung haben die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und das Europäische Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC) die EU-Bürger am 14. Juli noch einmal dazu aufgefordert, sich impfen zu lassen und die empfohlene Anzahl an Dosen einzuhalten [17]. Eine gewisse Flexibilität bei den Impfstrategien gestehen sie den Ländern hinsichtlich des Intervalls zwischen der ersten und zweiten Dosis zu. Außerdem wird es ihnen überlassen, auch heterologe Impfregime einzusetzen. Nach der Mitteilung geht mittlerweile mehr als die Hälfte der Mitgliedstaaten (so auch Deutschland) entsprechend vor, das heißt, im Falle einer Erstimpfung mit Vaxzevria^® werden als Booster Comirnaty^® oder Spikevax eingesetzt. Es gebe gute wissenschaftliche Gründe für die Annahme, dass diese Strategie bei der Impfung gegen COVID-19 sicher und wirksam sei, schreiben die EMA und das ECDC. Sie verweisen hierzu auf vorläufige Ergebnisse der CombiVacS-Studie in Spanien [18], der britischen Com-COV-Studie [19] sowie zwei Studien von deutschen Forscherteams [20, 21], wonach sich mit den heterologen Impfungen mit Vaxzevria^® plus Comirnaty^® eine zufriedenstellende Immunantwort und keine zusätzlichen Sicherheitsbedenken gezeigt haben. Vor Kurzem hat eine Gruppe schwedischer Wissenschaftler mit positiven Daten für das heterologe Regime Vaxzevria^® plus Spikevax nachgelegt [22].

Ob und wann Auffrischimpfungen gegen COVID-19 erforderlich sein könnten, wollen die EMA und das ECDC derzeit noch nicht diskutieren. Dafür sei es zu früh, da noch nicht genügend Daten aus Impfkampagnen und laufenden Studien vorliegen, um zu verstehen, wie lange der Schutz der Impfstoffe auch unter Berücksichtigung der Ausbreitung von ­Varianten anhält, so ihre Begründung.

Solange sich das Virus weiterverbreitet, können immer wieder neue Varianten entstehen, die die Wirksamkeit der Impfung schwächen oder ausschalten können. Nach Angaben der Hersteller lassen sie die COVID-19-Vakzine aber gut an neue Mutationen anpassen, denn der zentrale Bestandteil der meisten Impfstoffe lässt sich verhältnismäßig leicht verändern. Viele Hersteller arbeiten bereits daran. Tabelle 3 zeigt einige Beispiele von Kandidaten, die sich bereits in den Phasen II und III der klinischen Erprobung befinden.