Wirklich evidenzbasiert?

Derzeit sind in der EU die zwei mRNA-Impfstoffe von Biontech/Pfizer (Comirnaty^®) und von Moderna (COVID-19-Vakzine Moderna) sowie die Vektor-Vakzine von AstraZeneca (Vaxzevria) und Johnson & Johnson (Ad26COVS1) zugelassen. Mit Ausnahme der Letztgenanntenwerden für eine Immunisierung zwei Dosen benötigt, die in einem bestimmten Abstand verimpft werden: eine Grund- und eine Auffrischungsimpfung. Damit soll die Immunantwort verbessert werden. In den Produktinformationen heißt es jeweils, dass zur Austauschbarkeit mit anderen COVID-19-Impfstoffen keine Daten vorliegen. Personen, die eine Dosis vom Impfstoff X erhalten haben, sollten eine zweite Dosis X erhalten, um die Impfserie abzuschließen. Das „unterschreibt“ auch die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut.

STIKO: Kombination plausibel

Trotzdem will sie nun für den AstraZeneca-Impfstoff nach der vierten Aktualisierung der Corona-Impfempfehlung [1] eine Ausnahme machen, und zwar wegen des erhöhten Risikos für thromboembolische Ereignisse bei Personen im Alter unter 60 Jahren. Die Immunantwort aller bisher in Deutschland zugelassenen Impfstoffe richte sich gegen das gleiche Antigen, das sogenannte Spike-Protein, so die Begründung der STIKO. Daher werde die Kombination dieser Impfstoffe als immunologisch plausibel bewertet [2]. Aber reicht das als Legitimation für einen so weitreichenden Einsatz der Impfung tatsächlich aus? Immerhin wurden nach Angaben von Bundesgesundheitsminister Jens Spahn bereits 2,2 Millionen Bürger unter 60 Jahren einmal mit Vaxzevria geimpft, und solche heterologen Impfregime gegen SARS-CoV-2 sind bislang weder irgendwo auf der Welt zugelassen noch werden sie in großem Umfang erprobt.

Warum heterologe Impfregime besser sein könnten

Der Ansatz heterologer Prime-Boost-Impfungen wird schon seit mehr als zwanzig Jahren erforscht: Zwei unterschiedlich wirkende Impfstoffe in definierter zeitlicher Abfolge appliziert könnten sich gegenseitig ergänzen und eine kumulative Wirkung entfalten, so der Gedanke, der dahintersteht. Im letzten Jahr hat die EMA ein solches Impfschema gegen das Ebola-­Virus zugelassen. Hier wird in der ersten Dosis mit Zabdeno^® der Adenovirus-Vektor Ad26.ZEBOV benutzt, und die Auffrischungsimpfung nach etwa acht Wochen enthält mit Mvabea^® das modifizierte Vaccinia-­Virus Ankara (MVA-BN-Filo). Beide tragen das gleiche virale Protein. Weitere positive Erfahrungen mit heterologen Impfregimen wurden mit Kandidaten gegen das HI-Virus und Hepatitis-B-Impfungen gemacht.

Welche Rolle spielen das Wirkprinzip und die Vektoren?

Ein wichtiger Grund, warum heterologe Impfregime mit unterschiedlichen Virusvektoren besser sein könnten, ist, dass diese das Immunsystem auch selbst aktivieren. Dadurch könnte es passieren, dass die Booster-Impfung gar nicht mehr richtig anschlägt, weil die bei der Prime-Impfung produzierte Immunantwort diese abfängt. Für den Erfolg einer Immunisierung mit adenoviralen Vektoren sollte das Immunsystem also idealerweise noch nicht mit dem als Vektor genutzten Virus in Kontakt gekommen sein. Das ist aber praktisch kaum möglich. Im Moment werden vor allem die humanen Adenoviren-Typen 5, 26 sowie der von Schimpansenviren abgeleitete Vektor ChAdY25 (ChAdOx1) als Vektoren in zugelassenen Impfstoffen genutzt. Vor allem für das Adenovirus 5 (Ad5) gibt es bereits eine hohe Seroprävalenz in der Bevölkerung, das heißt eine hohe Prozentzahl an Personen, die bereits Antikörper gegen diesen Adenovirustyp haben [3]. Das Problem kann durch heterologe Prime-Boost-Kombinationen umgangen werden. Der Impfstoff Sputnik V des russischen Gamaleya-Instituts, der zu etwa 92% wirksam sein soll, hat das Prinzip als erster implementiert. Bei den Impfungen im Abstand von drei Wochen kommen nacheinander die viralen Vektoren Ad26 und Ad5 zum Einsatz, die beide die Bauanleitung für das Spikeprotein von SARS-CoV-2 tragen. Ein weiteres Argument für heterologe Impf­regime ist, dass unterschiedliche Impfstofftypen unterschiedliche Immunantworten auslösen. Tierstudien haben bereits gezeigt, dass eine Prime-Boost-Immunisierung mit unterschiedlichen Impfstofftypen sowohl die Intensität als auch die Breite der Immunantworten verbessern kann [4].

Bei allen Vakzinen weicht die STIKO in ihren Empfehlungen von den zugelassenen Zeitabständen zwischen den Impfungen ab und fixiert diese jeweils am maximalen Ende oder sogar darüber hinaus (s. Tab.). Sie begründet dies mit Erkenntnissen aus Studien, die gezeigt haben, dass der Abstand die Effektivität der Impfung beeinflusst und dass ein verlängertes Dosisintervall einen positiven Effekt auf die Höhe des Impfschutzes hat [5]. Außerdem sei die erste Dosis ausreichend, um das Intervall bis zur Zweitimpfung abzudecken, so die STIKO. Tatsächlich liegen hierzu jedoch nur wenige Daten vor, und die Auswertung beruhte auf kleinen Teilpopulationen. Daneben haben auch die mehrfachen Änderungen bezüglich der Altersgruppen für die AstraZeneca-Impfungen für erhebliche Verwirrung und Verunsicherung gesorgt, während die EMA nach ihrer schrittweisen, eingehenden Beurteilung der Datenlage zur Sicherheit des Impfstoffs an ihrer Empfehlung festgehalten hat.

Unterschied zwischen Zulassung und STIKO-Empfehlung

An dieser Stelle sollte neben den medizinischen Aspekten der heterologen Prime-Boost-Impfung auch auf den Stellenwert der STIKO-Empfehlung eingegangen werden. Wer ist hier wofür zuständig und wer entscheidet was? Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) bzw. die Europäische Kommission haben als Zulassungsbehörden für die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität von Impfstoffen Sorge zu tragen. Laut eigener Aussage analysiert die STIKO beim Robert Koch-Institut (RKI) „darauf aufbauend“ neben dem individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnis auch die Epidemiologie auf Bevölkerungsebene und die Effekte einer flächendeckenden Impfstrategie für Deutschland. Bei ihren Empfehlungen zur Durchführung von Schutzimpfungen orientiert sich die STIKO an den Kriterien der evidenzbasierten Medizin. Liegt ein Beschlussentwurf vor, so haben betroffene Fachkreise im Rahmen eines Stellungnahmeverfahrens die Möglichkeit, Anmerkungen und Kommentare aus ihrer Sicht zu geben. Solche Verfahren benötigen nach Angaben der STIKO in der Regel einen Zeitrahmen von ca. fünf bis sechs Monaten, in Pandemiezeiten kaum praktikabel.

Rechtliche Konsequenz der STIKO-Empfehlungen

STIKO-Empfehlungen gelten als medizinischer Standard und entfalten im Gegensatz zur arzneimittelrechtlichen Zulassung keine unmittelbare rechtliche Wirkung. Dennoch haben sie weitreichende Konsequenzen. So entscheiden die obersten Landesgesundheitsbehörden auf deren Grundlage über ihre öffentlichen Empfehlungen. Am 30. März 2021 waren die Gesundheitsminister von Bund und Ländern der Empfehlung der STIKO zum Umstieg vom AstraZeneca-Impfstoff auf eine mRNA-Vakzine bei der Zweitimpfung von Personen unter 60 Jahren gefolgt, ungeachtet der fehlenden Zulassung für ein solches Impfregime.

Bislang keine Evidenz für die STIKO-Empfehlung

Hinsichtlich der wissenschaftlichen Evidenz, die eine solche Empfehlung stützen könnte, sieht es derzeit eher trübe aus. Das räumt die STIKO selbst ein, indem sie in der vierten Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung schreibt: „Hinsichtlich der zweiten Impfstoffdosis für jüngere Personen, die bereits eine erste Dosis der COVID-19-Vakzine Astra­Zeneca erhalten haben, gibt es noch keine wissenschaftliche Evidenz zur Sicherheit und Wirksamkeit einer heterologen Impfserie. [1]“ Es gebe weder einen Hinweis darauf noch eine plausible immunologische Überlegung, dass die Auffrischung der Immunantwort gegen das Spike-Protein durch den heterologen mRNA-Impfstoff eine negative Auswirkung haben könnte, so die STIKO weiter. Ob die Boosterung der Immunantwort durch diese Impfung zu einer quantitativ gleichen Immunantwort führt, sei durch Studien derzeit nicht belegt. Es könne aber sogar sein, dass die Schutzwirkung stärker ausfällt. Die Ständige Impfkommission betrachtet eine heterologe Impfung von Personen unter 60 Jahren nicht nur als „sehr wahrscheinlich wirksam“, sondern auch als sicherer als die zweimalige Gabe der COVID-19-Vakzine AstraZeneca. Schließlich empfiehlt sie, eine Studie durchzuführen, die die immunologischen Effekte nach dem heterologen Impfschema untersucht. Die Formulierungen der STIKO lassen nur eine Interpretation zu, nämlich dass es sich um Experteneinschätzungen und Nutzen-Risiko-Abwägungen handelt, die nicht auf Ergebnissen klinischer Studien basieren. Für eine arzneimittelrechtliche Zulassung für den weitreichenden Gebrauch, so wie er hier zu erwarten ist, sind solche Studien jedoch unerlässlich. Interessant wäre hier sicher auch eine Einschätzung aus der Sicht der Ethikkommissionen.

Welche Studien laufen?

Studien zu heterologen COVID-19-Impfungen sind schon im Gange, wenn auch in begrenztem Umfang. Das derzeit prominenteste Beispiel ist die vom britischen National Institute for Health Research initiierte COVID-19 Heterologous Prime Boost Study (Com-Cov) [6]. Sie. Sie wurde am 4. Februar 2021 gestartet und untersucht die Gabe von Comirnaty^® und Vaxzevria in unterschiedlicher Abfolge und in unterschiedlichem zeitlichem Abstand (vier oder zwölf Wochen) als erste und zweite Dosis. Insgesamt werden acht verschiedene Schemata getestet. Aktuell nehmen bereits mehr als 800 Personen daran teil. Die Com-COV2-Studie mit 1050 Erwachsenen bezieht neben Comirnaty^® und Vaxzevria auch noch die Vakzine von Moderna und Novavax (NVX-CoV2373) in entsprechende vergleichende Regimes ein [7]. Erste Ergebnisse der Studien sind nicht vor Mai bzw. dem Sommer 2021 zu erwarten. Daneben plant das russische Gamaleya-Institut Kombinationsstudien mit Sputnik V und der AstraZeneca-Vakzine.

Was sagen die WHO und andere Behörden?

Sowohl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) als auch die EMA und die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sprechen sich derzeit aufgrund der schlechten Datenlage gegen heterologe COVID-19-Impfregime aus. Die Vakzine seien nicht austauschbar, die Sicherheit nicht evaluiert, heißt es allenthalben. Deshalb sollen für beide Teilimpfungen die gleichen Impfstoffe verabreicht werden.

Wer haftet für Impfschäden?

Der Einsatz der COVID-19-Vakzine AstraZeneca unterhalb der Altersgrenze von 60 Jahren bleibt deswegen für die STIKO nicht zwangsläufig ausgeschlossen, und zwar sowohl als erste wie auch als zweite Impfdosis. Jüngere sollen aber nur damit geimpft werden können, wenn sie sich gemeinsam mit dem impfenden Arzt und bei individueller Risikoanalyse nach sorgfältiger Aufklärung dafür entscheiden. Impfungen müssen als „Behandlungsvertrag“ den zum Zeitpunkt der Behandlung bestehenden, allgemein anerkannten fachlichen Standards genügen. Wer nach den aktuellen Empfehlungen der STIKO gegen COVID-19 impft und aufklärt, bewegt sich üblicherweise innerhalb dieses Standards. Laut BMG gelten für Impfschäden durch eine von der obersten Landesgesundheitsbehörde öffentlich empfohlene Schutzimpfung die Regelungen des sozialen Entschädigungsrechts (Bundesversorgungsgesetz). Empfehlen also die Länder auf Grundlage des STIKO-Beschlusses die Impfung mit Vaxzevria, wie hier geschehen, so haften sie laut BMG auch, wenn die bekannten Nebenwirkungen auftreten.

An einer Schlussfolgerung aus der Sachlage dürfte jedenfalls nicht zu deuteln sein: Die STIKO-Empfehlung führt bei konsequenter Umsetzung durch die Ärzte mit Blick auf die Zulassungen zu einem weitreichenden Off-Label-Use, was für manche Beteiligte noch weitere interessante Haftungsfragen aufwerfen könnte. |