Immer schön sauber bleiben

Diese Anforderungen sind nur durch das Zusammenspiel unterschiedlicher Hygienemaßnahmen zu erreichen. Sie lassen sich in unterschiedliche Bereiche unterteilen:

Räumlichkeiten: Aufbau und Reinigung

• Personal: Schutzkleidung, Hygiene, Verhalten während der Herstellung
• Geräte: Reinigung und Desinfektion, Verwendung geschlossener Systeme, Verpackung
• Rohstoffe: angemessene mikrobiologische Qualität

In der Apotheke sollen alle entsprechenden Vorschriften in einem Hygieneplan zu finden sein. Dieser Artikel befasst sich dabei allerdings nicht mit der sehr anspruchsvollen Aufgabe der Herstellung steriler Zubereitungen, für die ein noch deutlich höherer Standard erforderlich ist. Zunächst werden die unterschiedlichen Kontaminationsgruppen näher betrachtet.

Kontaminationsgruppen

Das Europäische Arzneibuch unterscheidet zwischen TAMC (total aerobic microbial count) und TYMC (total combined yeast/moulds count). Es handelt sich hierbei um unterschiedliche Gruppen an Mikroorganismen: Aerobe Bakterien bestimmen den TAMC, während Pilze und Hefen im TYMC erfasst werden.

Bakterien können sich gut an wechselnde Umgebungsbedingungen anpassen, indem sie benötigte Enzymsysteme hoch- bzw. runterregulieren. Die meisten Kontaminationskeime sind an moderate Bedingungen angepasst (in Bezug auf Temperatur, pH-Wert, Sauerstoffbedarf, Verarbeitung von Nährstoffquellen), es gibt aber kaum natürliche Umweltbedingungen, bei denen nicht wenigstens einige spezialisierte Keime leben und sich vermehren können. Einige Bakterien haben zudem die besondere Befähigung zur Sporenbildung. Verschlechtern sich die Umgebungsbedingungen, bilden sie diese Überlebensform aus. Solche Sporen können Jahrzehnte bei suboptimalen Umgebungsbedingungen überleben. Sobald sich die Bedingungen dann verbessern, können die Sporen wieder zu vermehrungsfähigen Mikroorganismen auskeimen.

Hefen und Schimmelpilze sind systematisch nicht so eindeutig abgegrenzt wie die Bakterien. Hefezellen gehören zu den eukaryotischen Lebewesen. Sie sind etwa doppelt so groß wie größere Bakterien. Dennoch können auch sie in Form einzelner Zellen nicht mit dem bloßen Auge erkannt werden. Schimmelpilze bilden ein Geflecht aus feinen Fäden aus, das als Myzel bezeichnet wird. Ein solches Myzel ist ab einer gewissen Größe auch makroskopisch gut zu erkennen.

Räumlichkeiten und deren Reinigung

Ein Hauptübertragungsweg von Mikroorganismen ist die an Partikel angeheftete Übertragung durch die Luft. Ein Großteil der in der Luft befindlichen (Staub-)Partikel ist mit Keimen beladen. Durch Kundenkontakt, geöffnete Türen der Offizin zur Straße und die ganz normalen Personalbewegungen werden diese Partikel in der Apotheke durch die Luft gewirbelt. Mit der neuesten Aktualisierung der Apothekenbetriebsordnung ist daher vorgeschrieben, dass die Rezeptur mindestens an drei Seiten raumhoch von anderen Bereichen der Apotheke getrennt sein muss, sofern sie nicht im Labor untergebracht ist. Dadurch werden äußere Partikelquellen reduziert und die Luftbewegung – und damit die Verwirbelung von Partikeln – minimiert. Eine Grenze für die erlaubte Partikelzahl existiert in Apotheken nicht. Für die industrielle Herstellung sind im GMP-Leitfaden unterschiedliche Reinheitsklassen aufgeführt, die anhand der Partikel- und Keimzahl definiert werden. Weiterhin ist in der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) vorgeschrieben, dass Wände, Oberflächen und Fußboden der Rezeptur leicht zu reinigen sein müssen. Zudem müssen Teedrogen an einem gesonderten Platz verarbeitet werden, da Drogen (vor allem solche, denen vor der Verwendung siedendes Wasser zugesetzt wird) eine deutlich höhere (bis zu 250.000fache) Keimzahl aufweisen dürfen als andere Ausgangsstoffe.

Die sachgemäße Reinigung der Rezeptur ist ein weiterer wichtiger Aspekt der Raumhygiene. Sowohl Oberflächen als auch Wände und Fußboden müssen regelmäßig gereinigt werden. Es gilt grundsätzlich die Regel, dass die Reinigung vom reineren zum unreineren Bereich hin erfolgen soll – es ist beispielsweise nicht sinnvoll, mit einem Wischbezug erst den Boden der Offizin und dann den der Rezeptur zu wischen – andersherum gibt es jedoch kein Problem. Es ist darauf zu achten, die Wischbezüge regelmäßig auszuwaschen und in der Rezeptur dann frisch zu verwenden. Neben der Oberflächenreinigung sollten die Oberflächen auch regelmäßig mit einem sporoziden Desinfektionsmittel behandelt werden, um einen Sporenbefall auszuschließen.

Eine weitere Kontaminationsquelle sind feuchte Wischlappen oder -tücher. Es ist daher sorgfältig darauf zu achten, diese nach der Benutzung vollkommen zu trocknen, um zu vermeiden, dass sie zu einem Nährboden für Mikroorganismen werden. Um die sachgemäße Reinigung zu ermöglichen und einen angemessenen Hygienezustand zu erhalten, sollte beispielsweise auch Papier soweit wie möglich aus der Nähe der Arbeitsfläche verbannt werden. Notwendige Herstellanweisungen und Herstellprotokolle sind strenggenommen das einzige Papier, das in der Rezeptur benötigt wird.

Personalhygiene und Schutzbekleidung

Da der Mensch auf Haut und Haaren (und auch im Inneren des Körpers) dicht von Bakterien besiedelt ist, ständig Partikel abgibt und durch Kontakt mit der Umgebung auch Keime übertragen kann, soll er so weit wie möglich vom offenen Produkt ferngehalten werden. Dies ist einerseits durch Schutzkleidung und zusätzlich auch durch hygienisches Verhalten zu gewährleisten.

Bei der Rezepturherstellung soll ein geschlossener und sauberer Kittel getragen werden, der auch nicht in anderen Arbeitsbereichen eingesetzt wird. Auch dieser muss regelmäßig gereinigt werden. Lange Haare sind auf jeden Fall zusammenzubinden. Ob das Tragen einer Kopfhaube nötig ist, obliegt der Verantwortung des Apothekers. Eine Kopfhaube ist allerdings empfehlenswert, da neben der Haut auch die Haare von vielen Keimen besiedelt sind. Weiterhin sollten Einmalhandschuhe zur Standardausstattung gehören. Sofern Personen mit einer Erkältung in der Rezeptur arbeiten müssen, empfiehlt sich das Tragen eines Mundschutzes. Dieser vermeidet auch generell, das Tröpfchen aus dem Mund-Rachenraum des Menschen in die Zubereitung übertragen werden können.

Im Hinblick auf die hygienische Bekleidung sind vor allem die folgenden Punkte zu beachten:

• Ärmel des Kittels müssen lang genug sein, um auch Pullover­ärmel vollständig zu bedecken.
• Ärmelabschlüsse sollten im Idealfall ein elastisches Bündchen haben, damit kein Ärmelabschluss offene Zubereitungen berühren kann.
• Armbänder aus Stoff haben häufig herabhängende Enden, die weder von Kittel noch Handschuhen bedeckt werden.
• Bänder von Kapuzenpullovern oder ähnlichem sollten sich nicht außerhalb des Kittels befinden.
• Halstücher sollten nicht außerhalb des Kittels getragen werden.
• Lange Haare können auch zusammengebunden in die Nähe der Zubereitung kommen – hier empfiehlt sich das Aufstecken oder das Tragen einer Kopfhaube.
• Ringe, Armbänder und Armbanduhren sind abzulegen, da sich unter ihnen häufig ein feucht-warmes Milieu befindet, dass das Keimwachstum fördert.

Verhalten während der Herstellung

Als erstes muss sich die herstellende Person die Hände gründlich waschen und diese auch desinfizieren. Vorbereitende Arbeiten können dann ohne Handschuhe ausgeführt werden. Sobald die Arbeit am offenen Produkt beginnt, sind allerdings Einmalhandschuhe zu tragen, die zusätzlich desinfiziert werden sollten. Gegebenenfalls muss die Desinfektion auch während der Herstellung wiederholt werden – unter Umständen auch nach einem Wechsel der Handschuhe. Dies gilt insbesondere dann, wenn Arzneiformen wie Suppositorien oder Kapseln direkt angefasst werden. Das Tragen von Handschuhen führt zudem meist auch unbewusst dazu, dass die Berührung anderer Oberflächen oder beispielsweise von Bekleidung oder Haaren vermieden wird.

Bereits vor der Herstellung sollten alle benötigten Vorratsgefäße, Geräte und Packmittel auf der gereinigten und desinfizierten Arbeitsfläche bereitgestellt werden. Damit vermeidet man unnötige Berührungen von Schränken oder Schubladen. Es ist empfehlenswert, in eine Richtung zu arbeiten, indem beispielsweise alle nicht mehr weiter benötigten Gefäße und Geräte zur anderen Seite der Arbeitsfläche hin abgestellt werden. Um die Kontaminationsgefahr gering zu halten, sollte die Herstellung einer Zubereitung zudem möglichst nicht unterbrochen werden. Die folgenden Dinge sind während der Herstellung von Arzneiformen unbedingt zu vermeiden:

• Niesen, Husten oder Reden in Richtung einer offenen Zubereitung
• Berühren von Mund, Haaren, Haut oder Bekleidung mit den Händen
• Offenstehenlassen von Zubereitungen während Herstellungspausen
• Tätigkeiten in der Rezeptur, die nicht im Zusammenhang mit dem Herstellen der Arzneiform stehen

Geräte

Alle Geräte, die zur Arzneimittelherstellung verwendet werden, müssen generell in einem sauberen Zustand sein. Außerdem sind sie direkt vor der Herstellung beispielsweise mit Isopropanol 70% zu desinfizieren. Hierbei ist das einfachste, Einmaltücher mit Isopropanol zu tränken (beispielsweise aus einer Sprühflasche) und dann eine Wischdesinfektion durchzuführen. Geräte, die dabei nicht vergessen werden dürfen, sind beispielsweise Thermometer und Kartenblätter.

Ein Rezepturwasserbad sollte rezepturtäglich mit frischem Wasser befüllt werden (bzw. zum Ende des Rezepturtages entleert werden), um einem Keimwachstum vorzubeugen.

Bei der Herstellung von halbfesten Zubereitungen ist die Herstellung im halbgeschlossenen (automatisches Rührsystem) oder geschlossenen System (Rolliersystem) aus hygienischer Sicht gegenüber der manuellen Herstellung unbedingt zu bevorzugen. Die jeweiligen Bestandteile des Systems müssen dabei den hygienischen Ansprüchen genügen.

Auch die Packmittel für Rezepturen müssen in einem hygienisch angemessenen Zustand verwendet werden. Dabei ist besonderes Augenmerk auf die richtige Lagerung der Packmittel (beispielsweise staubgeschützt) zu richten.

Rohstoffe

Wasser. Der wichtigste Rohstoff in der Apothekenrezeptur ist Wasser. Wasser stellt zudem auch die Lebensgrundlage für die meisten Mikroorganismen dar. Allein unter diesem Aspekt ist es schon einleuchtend, dass eine mikrobiologisch hohe Qualität des in der Rezeptur verwendeten Wassers ein Muss ist. Für Arzneiformen, die nicht steril sein müssen, wird für die Herstellung gereinigtes Wasser verwendet. Für dieses ist laut Europäischem Arzneibuch eine maximale Keimbelastung von 100 KBE/ml zulässig. Diese Grenze entspricht den Vorgaben der Verordnung über die Qualität von Wasser für den menschlichen Gebrauch. Da sich Keime jedoch in stehendem Wasser recht schnell vermehren können, ist Wasser aus Ionenaustauschern (vor allem im Vorlauf) häufig stärker keimbelastet, als für die Rezeptur zulässig. In Studien wurde hierfür eine Keimbelastung von bis zu 1000 KBE/ml festgestellt – also eine bis zu zehnfache Überschreitung des Grenzwertes. Die Bundesapothekerkammer nennt zwei Varianten, die genutzt werden können, um die Keimzahl von entionisiertem Wasser angemessen zu senken:

• Aufkochen das Wassers für mindestens fünf Minuten oder
• die Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter (0,2 µm).

Nach der Behandlung muss das Wasser in leeren und sauberen (desinfizierten) Gefäßen aufgefangen und gelagert werden. Die Lagerung soll verschlossen, kühl und lichtgeschützt erfolgen. Das so aufbereitete und gelagerte Wasser kann für maximal 24 Stunden ohne mikrobiologische Bedenken für pharmazeutische Zwecke verwendet werden. Nach dieser Zeit nicht verbrauchtes Wasser kann weiterhin zu Reinigungszwecken verwendet werden.

Im Hinblick auf die Wasserhygiene dürfen auch Schläuche nicht vergessen werden, da besonders hier die Gefahr besteht, dass sich hartnäckige Biofilme aus Bakterien bilden können. Sie müssen daher in regelmäßigen Abständen ausgewechselt werden.

Gibt es in der Apotheke nur einen geringen Bedarf an gereinigtem Wasser, kann es sinnvoll sein, gereinigtes Wasser mit Prüfzertifikat fertig zu kaufen. Hierbei muss auf eine sinnvolle Gebindegröße geachtet werden, da auch hier eine längere Lagerzeit als 24 Stunden im geöffneten Gefäß nur dann verantwortet werden kann, wenn die Entnahme ohne jegliche Kontaminationsmöglichkeit erfolgt. Ausführlich zum Thema „Wasser zur Herstellung von Arzneimitteln in der Apotheke“ lesen Sie im Beitrag „Unverzichtbares Nass“ auf S. 58 in dieser DAZ.

Weitere Rohstoffe. „Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung“ (mit Ausnahme pflanzlicher Rohstoffe) dürfen generell maximal einen TAMC von 2000 KBE/g und einen TYMC von 200 KBE/g aufweisen. Ausnahmen hiervon sind in den einzelnen Monografien der Substanzen aufgeführt. Ein höherer TAMC von 20.000 KBE/g ist beispielsweise für Gummi arabicum und Tragant zulässig. Die tatsächliche Keimzahl dieser Substanzen liegt allerdings in der Praxis häufig niedriger. Aufschluss darüber gibt das Prüfzertifikat der Substanz. Viele Zucker und Zuckeralkohole müssen hingegen häufig strengere Anforderungen (TAMC maximal 200 KBE/g) erfüllen. Für Carboxymethylstärke-Na existiert keine Vorgabe des TAMC; sie muss lediglich frei von bestimmten Keimen sein.

Pflanzliche Rohstoffe. Pflanzliche Arzneimittel und Teedrogen werden im Europäischen Arzneibuch in drei Gruppen unterteilt: Gruppe A wird vor der Anwendung noch siedendes Wasser zugesetzt, daher darf der TAMC bis zu 50.000.000 KBE/g betragen. Gruppe B wurde keimreduzierend vorbehandelt und enthält daher maximal 50.000 KBE/g (TAMC). Für Gruppe C, der kein siedendes Wasser zugesetzt wird, die aber auch nicht ausreichend antimikrobiell vorbehandelt wurde, um in Gruppe B zu passen, gilt ein maximaler TAMC von 500.000 KBE/g. Für Escherichia coli und Gallensalze-tolerierende gramnegative Bakterien gelten je nach Gruppe unterschiedliche Anforderungen. Die Anwesenheit von Salmonellen muss aber in jedem Fall in 25 g der Probe ausgeschlossen sein. Diese Kriterien zeigen sehr deutlich, dass streng darauf geachtet werden muss, den Rezepturarbeitsplatz nicht zur Arbeit mit Teedrogen zu nutzen und auch jegliche Gefahr der Verunreinigung auszuschließen.

Auffüllen von Gefäßen. Um eine Verschleppung von Keimen auszuschließen, müssen Vorratsgefäße grundsätzlich vollkommen entleert, gereinigt und desinfiziert werden, bevor sie wieder befüllt werden.

Hygienestatus in Apotheken

Überprüfung der mikrobiologischen Qualität nicht steriler Darreichungsformen. Die tatsächliche Überprüfung von in der Apotheke hergestellten Zubereitungen im Hinblick auf ihre mikrobiologische Qualität lässt sich in der Praxis nur höchst begrenzt realisieren. Die notwendigen mikrobiologischen Untersuchungen erfordern Materialien und Geräte, die in Apotheken üblicherweise so nicht vorhanden sind. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker bietet in einigen Ringversuchen ein Zusatzzertifikat zur mikrobiologischen Qualität an. Standardmäßig ist die mikrobiologische Qualität allerdings kein zertifikatsrelevanter Parameter und wird auch nicht für alle Rezepturen untersucht. Da man in der Apotheke im Hinblick auf die mikrobiologische Qualität also sozusagen im Blindflug arbeitet, ist es umso wichtiger, sich die Notwendigkeit hygienischen Arbeitens in der Rezeptur bewusst zu machen.

Hygienemonitoring. Um sich ein Bild von den mikrobiologischen Rahmenbedingungen in der Apothekenrezeptur zu machen, bietet sich die Teilnahme am „ZL-Hygienemonitoring“ an. Dabei versendet das Zentrallaboratorium die zur Probenahme benötigten Agarplatten und eine entsprechende Gebrauchsanweisung an die teilnehmende Apotheke. In der Apotheke werden dann unter Routinebedingungen Proben (jeweils Doppelbestimmung) von Händen, Kittel, Arbeitsfläche, Waage, Regal oder Wand und Boden (nicht zertifikatsrelevant) genommen. Im Zentrallaboratorium werden die zurückgesendeten Platten dann bebrütet und ausgewertet. Die teilnehmende Apotheke erhält die Ergebnisse, wenn nötig Verbesserungsempfehlungen und bei Einhaltung der Vorgaben ein entsprechendes Zertifikat.

Zur semiquantitativen Bestimmung können auch Keimindikatoren (beispielsweise hygicult^®) vor Ort genutzt werden. Diese können jedoch in der Apotheke nur als Anhaltspunkt zur Selbstinspektion dienen und haben keinen verbindlichen Charakter, da eine Methodenvalidierung in der Apotheke nicht durchführbar ist. Dennoch sind sie eine gute Möglichkeit, um sich einen ersten Eindruck davon zu verschaffen, wie es um die hygienische Situation bestellt ist. Es handelt sich dabei um sterile Röhrchen mit einem Nährbodenträger, der zur Probenahme an Oberflächen oder in Zubereitungen geeignet ist. Die Bebrütung erfolgt im geschlossenen Röhrchen. Zur Abschätzung der Gesamtkeimzahl (ohne Differenzierung zwischen aeroben Bakterien, Pilzen und Hefen) ist dabei auch eine Bebrütung bei Raumtemperatur möglich. Die Auswertung nach der Bebrütung erfolgt durch Vergleich des beobachteten Wachstums mit Beispielbildern.

Hygieneplan und Selbstinspektionen. Die angesprochenen Punkte und deren risikobasierte Umsetzung in der Apotheke sind im Hygieneplan zu hinterlegen. Dieser bezieht sich neben der Rezeptur auch auf andere Gebiete wie den Umgang mit Verleihgeräten oder Blutuntersuchungen. Ein einmal festgelegter Plan muss dabei immer wieder hinsichtlich seiner Aktualität, Einhaltung und Umsetzbarkeit überprüft werden. Dazu sollten sich alle Mitarbeiter selbst (und auch untereinander) im Hinblick auf die Einhaltung des Plans (oder Gründe für Nicht-Einhaltung) beobachten. Werden Vorgaben dabei nicht eingehalten, muss hinterfragt werden, aus welchen Gründen dies der Fall ist. Sind die Vorgaben unnötig oder praktisch nicht umsetzbar oder ist schlicht das Bewusstsein für die Notwendigkeit bei dem entsprechenden Mitarbeiter nicht vorhanden? Je nach Erkenntnis kann der Hygieneplan verändert werden oder es muss eine entsprechende Schulung der Mitarbeiter erfolgen. Hilfestellung für Erstellung und Umsetzung von Hygieneplänen bietet beispielsweise die Bundesapothekerkammer mit Leitlinien, Checklisten und Kommentaren. Ausführliche Informationen rund um einen Hygieneplan können Sie im Beitrag „Schritt für Schritt zur Hygiene. Wie man ein Hygienekonzept erstellt“ auf S. 38 in dieser DAZ lesen.

Fazit

Damit in Apotheken mikrobiologisch einwandfreie Rezepturen hergestellt werden können, müssen sich alle Mitarbeiter der unsichtbaren Gefahr bewusst sein, die von ihnen, der Umgebung und den verwendeten Substanzen ausgeht. Ein bewusster Umgang mit Hygienerichtlinien bildet hierbei die Grundlage. Um eine Einschätzung des Ist-Zustandes zu ermöglichen, sollte jede Apotheke grundlegende mikrobiologische Untersuchungen durchführen (lassen), die ein wesentliches Element einer sinnvollen und erfolgreichen Selbst­inspektion sind. |