Pharmazie

Dritter Inspektionsbericht der FDA

Elf neue Mängel-Beobachtungen beim Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai

Stuttgart - 26.09.2018, 17:40 Uhr

Die FDA nimmt den chinesischen Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai, der im Mittelpunkt des Valsartan-Falls steht, unter die Lupe und wird fündig. ( r / Symbolbild, Foto: auremar / stock.adobe.com)

Vom externen Labormaßstab direkt in die Produktion

Auch alle anderen im elfseitigen Inspektionsbericht aufgeführten Beobachtungen sprechen nicht unbedingt für eine GMP-konforme Herstellung, sondern lassen wenig sorgfältiges Arbeiten und eine Ausstattung in schlechtem Zustand vermuten. Einige Punkte fallen dabei besonders auf: Die wichtigste Beobachtung ist wohl die erste. Dort wird auf die kritische Änderung im Herstellungsprozess, die im November 2011 eingeführt werden sollte, näher eingegangen. Kritisiert wird, dass die potenziellen Auswirkungen der Änderungen nicht evaluiert wurden. Zudem sei ein externes Labor beauftragt worden, bezüglich der Umstellung ein kleines Forschungsprojekt im Labormaßstab durchzuführen. Darauf basierend sei die Validierung im kommerziellen Maßstab eingeleitet worden. Der stellvertretende Produktionsleiter sagte dazu, dass die Firma über kommerzielle Erfahrung verfüge, sodass es angesichts der vorgenommenen Änderung nicht notwendig gewesen sein soll, Pilotversuche durchzuführen, bevor kritische Änderungen im kommerziellen Maßstab eingeleitet werden.

Eine Mängel-Liste aus 11 Punkten

Das Kontrollsystem zur Bewertung aller Änderungen, die sich auf die Produktion und Kontrolle von Zwischenprodukten oder APIs auswirken können, ist nicht ausreichend.
Die Validierung von Produktionsprozessen, Reinigungsverfahren, analytischen Methoden und In-Prozess-Kontroll-Prüfverfahren sind nicht immer ausreichend.
Das Qualitätsmanagementsystem, um sicherzustellen, dass die APIs den beabsichtigten Spezifikationen für Qualität und Reinheit entsprechen, ist nicht ausreichend, da der Qualitätseinheit schriftliche Anweisungen fehlen und die Autorität und Verantwortung fehlen, um sicherzustellen, dass alle kritischen Abweichungen gründlich untersucht werden.
Die Qualitätseinheit kommt seiner Verantwortung nicht immer nach, alle APIs freizugeben oder abzulehnen.
Die Reinigungsverfahren sind nicht detailliert genug, damit die Bediener jeden Gerätetyp reproduzierbar und effektiv reinigen können. So wurden beispielsweise wiederholt weiße Ablagerungen beobachtet.
Geräte, die bei der Herstellung von Zwischenprodukten und Wirkstoffen verwendet werden, sollten in angemessener Bauweise und Größe am passenden Standort für die vorgesehene Nutzung, Reinigung und Wartung vorzufinden sein. Dass dies nicht so ist, sei eine wiederholte Beobachtung.
Zeitpläne und Verfahren für die präventive Wartung von Geräten sind nicht ausreichend oder gar nicht vorhanden.
Substanzen, die mit dem Betrieb von Geräten in Verbindung stehen, wie z.B. Schmierstoffe, Heizflüssigkeiten oder Kühlmittel, sind nicht immer lebensmitteltaugliche Schmierstoffe und Öle.
Stichprobenpläne und Testverfahren sind nicht immer wissenschaftlich fundiert und angemessen, um die Übereinstimmung von Rohstoffen, Zwischenprodukten und APIs mit etablierten Qualitätsstandards zu gewährleisten.
Die Überwachung der Stabilitätsmerkmale von APIs, zur Bestätigung geeigneter Lagerbedingungen und Wiederholungsprüfungen, ist nicht ausreichend.
Produktionsabweichungen werden nicht immer gemeldet und evaluiert, und kritische Abweichungen werden nicht immer untersucht und die Schlussfolgerungen nicht immer dokumentiert.

Unter dem elften und letzten Punkt der Mängel-Liste sind besonders viele Textteile geschwärzt. Was sich daraus dennoch ableiten lässt ist, dass auch an dieser Stelle weitere Kritik an der Synthese zu üben ist: Offenbar wurden vorgegebene Temperaturen während der Synthese über einen kritischen Zeitraum nicht eingehalten. Unter dem zehnten Punkt wird aufgeführt, dass bei Tests auf Zersetzungsprodukte keine Tests auf Restlösungsmittel erfolgten – ein weiterer Kritikpunkt, der indirekt mit der Synthese zusammenhängt. Unter Punkt drei ist von „Fluktuationen“ im Herstellungsprozess zu lesen.