Wie Biologika hergestellt werden

Bereits 1921 gelang es Frederick Grant Banting und Charles Best Insulin aus der Bauchspeicheldrüse von Hunden zu isolieren. Ab 1923 konnte Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern in größerem Maßstab industriell gewonnen werden. 1980 gelang es, das Proteinhormon aus gentechnisch veränderten Bakterien herzustellen. Somit stellt Insulin, mit all seinen mittlerweile vorhandenen Modifikationen, das erste und auch heute noch volumenstärkste Biologikum in der Apotheke dar.

„Hochethische“ Produkte

Bei den Biologika, die sich aktuell am Markt befinden, handelt es sich demnach um Arzneimittel, deren Wirkstoffe hochmolekular und mittels biotechnologischer Methoden aus lebendenden Organismen gewonnen werden. Die Herstellungsprozesse für Biologika sind grundsätzlich aufwendig und störanfällig. Deshalb müssen die häufig als „hochethische“ Produkte bezeichneten Wirkstoffe unter eng spezifizierten Bedingungen in enorm aufwendig überwachten Prozessen produziert werden. Die Produktion kann mittels modifizierter humaner Zellen (z. B. murine Hybridomzellen), Säugetierzellen (meistens chinesische Hamster-Ovarienzellen) oder auch mithilfe von niederen Organismen, wie Bakterien (meistens Escherichia coli) oder Pilzen (z. B. diverse Hefen) erfolgen. Prinzipiell werden die Herstellungsprozesse in den Upstream-Prozess und Down­stream-Prozess untergliedert.

Upstream-Prozess

Beim Upstream-Prozess findet die eigentliche Biosynthese des therapeutischen Proteins in der jewei­ligen Zellkultur statt. Eine dem Zielprotein kodierende rekombinante Nukleinsäure wird mittels geeigneten Vektors in die Zellen eingeschleust. Die so transfizierten Zellen werden in einen Bio­reaktor eingebracht und unter genau definierten Bedingungen vermehrt. Das Molekül wird in der Zellkultur entweder aus den Zellen sezerniert oder es entsteht innerhalb der Zellen. Bei diesem Prozess spielen neben der Zusammensetzung des Mediums und der Temperatur auch die Geo­metrie des Reaktors eine entscheidende Rolle. Dies führt häufig dazu, dass die Reaktorgröße und Geometrie nicht verändert werden können und eine Vergrößerung des Ansatzes hin zu einem markterforderlichen Produktionsmaßstab („scale“) nur durch ein sogenanntes „Numbering-up“, d. h. den Einsatz sehr vieler kleiner Reaktoren erreicht werden kann. Mittlerweile kommen hier sogar Einmalreaktoren aus Kunststoff zum Einsatz, die am Ende des Prozesses vernichtet werden.

Downstream-Prozess

Nach einem definierten Zeitraum wird der Prozess gestoppt und das therapeutische Molekül muss aus dem Ansatzmedium isoliert und aufgereinigt werden. Sofern die therapeutischen Moleküle in das Nährmedium sezerniert wurden, müssen die Zellen lediglich abgetrennt werden.

Bei intrazellulär produzierten therapeutischen Substanzen müssen diese erst durch mechanische Scherung zerstört werden. Die Abtrennung der Zellen bzw. Zellfragmente erfolgt durch Zentrifugation oder Filtra­tion. Es folgen weitere Aufkonzentrierungs- und Aufreinigungsschritte, mittels Technologien wie Umkehrosmose und Säulenchromatographie. Vor der finalen Qualitätskontrolle und dem Abfüllen in Vials oder Fertigspritzen werden in der Regel weitere Hilfs­stoffe zur Stabilisierung zugesetzt.

Unterscheidung der Biologika

Zur Beurteilung der Austauschbarkeit der Biologika ist der enorm komplexe Herstellungs­prozess entscheidend: die ersten Produkte am Markt werden als die Original-Biologika bezeichnet und nur Produkte, die aus dem vollkommen identischen Prozess entstammen, gelten als Bioidenticals. Biosimilars weisen dagegen z. B. geringfügige Abweichungen im Downstream-Prozess auf. Es können aber auch erhebliche Abweichungen sein, wenn beispielsweise andere Zellsysteme im Upstream-Prozess verwendet wurden.