Qualität auf allen Ebenen

Sowohl für die Herstellung in einem Betrieb nach § 13 Abs. 1 Arzneimittelgesetz (AMG) als auch für die Herstellung in der Apotheke dürfen nur Wirkstoffe verwendet werden, die GMP-konform hergestellt wurden (§ 13 Abs. 3 Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung [AMWHV], § 11 Apothekenbetriebsordnung [ApBetrO]). Um die GMP-Konformität des Herstellbetriebs für den Wirkstoff Cannabis-Blüten oder daraus hergestellte Zubereitungen in einem Land außerhalb der EU bestätigen zu können, ist eine Vor-Ort-Inspektion durch eine Arzneimittelüberwachungsbehörde der EU erforderlich. Dies gilt unabhängig davon, ob eine Kategorisierung als Wirkstoff oder Arzneimittel erfolgt (s. Beitrag in der DAZ 2021, Nr. 7, S. 48 ), da die Herstellung von Cannabis oder Cannabis-Zubereitungen in allen (bisherigen) Export­ländern nicht der lokalen GMP-Überwachung unterliegt.

Bei der Herstellung pflanzlicher Arzneimittel stellt die Einhaltung der Guidance on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin (GACP) [EMEA/HMPC/246816/2005] einen ersten Schritt der Qualitätssicherung bei der Gewinnung von pflanzlichen Ausgangsstoffen dar und dient der Sicherstellung einer gleichbleibend hohen Qualität. Im Rahmen eines Audits in der Verantwortung des Herstellers ist zu prüfen, ob die Maßnahmen und Vorgaben bei der Gewinnung der Pflanzen angemessen sind. Konzeptionell wichtig ist eine klare Definition, ab wann die Herstellung unter Einhaltung der GMP-Regeln erfolgen soll. Hierfür gibt es gut etablierte Konzepte, die z. B. bei der Herstellung von Arzneitees seit Langem praktiziert werden und behördlicherseits anerkannt sind (siehe Veit M, Ziegler A. „Ausgangsstoff oder Arzneimittel?“ in DAZ 2021, Nr. 7, S. 48). Dabei erfolgen die Gewinnung des pflanzlichen Ausgangsmaterials sowie die initiale Trocknung und Zerkleinerung unter GACP. Die Herstellung der eigentlichen pflanzlichen Zubereitung, der Feinschnitt und die Homogenisierung erfolgen nach GMP Teil II, deren Verpackung und Kennzeichnung nach GMP Teil I. Bei der Kategorisierung von Cannabis-Blüten als Arzneimittel muss mit einer gewissen Verwunderung festgestellt werden, dass dieses Konzept nicht verfolgt wird, sondern seitens der Behörden bereits das Trocknen und Putzen der Blüten (sogenanntes Trimming) unter GMP gefordert wird.

Eine Besonderheit bei Cannabis-Blüten ist auch die Chargendefinition: Da bei der Herstellung der Blüten als Arzneimittel die Blütenstände nicht geschnitten werden, ist eine vollständige Homogenisierung nicht möglich, sodass mit einer gewissen Variabilität zu rechnen ist. Diese liegt im Bereich von ± 10 bis 20% für die zu deklarierenden Cannabinoide THC und CBD. Diese Vorgaben einzuhalten gelingt jedoch nur, wenn die Ausbringung der Pflanzen, der Anbau und die Ernte unter streng kontrollierten Bedingungen erfolgen und stabile Klone als Kultivare eingesetzt werden. Diese Variabilität hat eine Reihe von Konsequenzen, die bei der Qualitätskontrolle sowie der Stabilitätsprüfung zu berücksichtigen sind. Im Mittelpunkt steht dabei die Untersuchung angemessener Muster, da sich der mittlere Gehalt eingelagerter Stabilitätsmuster von Packung zu Packung durchaus um 10 bis 20% unterscheiden kann. Die Chargendefinition orientiert sich meist an Faktoren wie der Herkunft und dem Alter der Klone, Kulturflächen oder -räumen sowie den weiteren Verarbeitungsschritten. Cannabis-Blüten, die zur Herstellung von Extrakten verwendet werden, stellen pflanzliches Ausgangsmaterial dar, die Herstellung unter GMP (Teil II) beginnt mit der initialen Zerkleinerung vor der Extraktion.

Im Detail ist es ein durchaus komplexes Projekt, Herstellschritte wie Ernten, Trocknen und Trimmen in ein GMP-konformes Qualitätssicherungskonzept einzugliedern. Erschwert wird dies durch den Umstand, dass der Anbau in den Ursprungsländern (z. B. Kanada oder Israel), unter Cannabis-spezi­fischen Qualitätssicherungskonzepten und nicht unter GMP erfolgt und die Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens erst etabliert werden müssen.

Qualitätskontrolle

Der Prüfung von Blüten wird die DAB-Monographie „Cannabis-Blüten“ zugrunde gelegt. Für Extrakte wurde eine Monographie „Eingestellter Cannabis-Extrakt“ im DAB veröffentlicht. Diese deckt zurzeit jedoch nur Extrakte ab, die auf ­einen Gehalt von 1 bis 25% THC eingestellt sind. Mittlerweile sind jedoch auch Extrakte erhältlich, die mehr oder weniger THC enthalten bzw. auf CBD eingestellt sind. Außerdem erscheint die Monographie auch wegen einiger inhaltlicher Unschärfen überarbeitungsbedürftig:

• es ist unklar, warum CO₂-Extrakte im Fokus stehen, die in Deutschland keine Marktbedeutung haben,
• es wird vorzugsweise eine Einstellung mit inertem Hilfsstoff (mittelkettige Triglyceride) beschrieben, wobei auch das Mischen von Chargen zur Anwendung kommen könnte.

In der derzeitigen Fassung der Monographie ist die Identitätsprüfung zudem nicht geeignet, gefälschte (aus Cannabinoiden artifiziell gemischte) Extrakte zu erkennen.

Bei Zubereitungen, die bisher nicht von der DAB-Monographie erfasst sind, ist der Prüfumfang individuell festzu­legen. In jedem Fall sind alle Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs für Pflanzliche Ausgangsmaterialien, Wirkstoffe und Arzneimittel zu erfüllen. Dabei sind insbesondere die Prüfungen auf Kontaminanten relevant. Demnach müssen Cannabis-Blüten den Anforderungen der allgemeinen Ph.Eur.-Methode „Pestizid-Rückstände (2.8.13)“ entsprechen und nach den Vorgaben der allgemeinen Methode „Schwermetalle in pflanzlichen Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen (2.4.27)“ geprüft werden. Ferner müssen Cannabis-Blüten den Anforderungen der allgemeinen Ph.Eur.-Methode „Bestimmung von Aflatoxin B1 in pflanzlichen Drogen (2.8.18)“ entsprechen.

Ein auch für Apotheken relevantes Spannungsfeld ergibt sich bei den Anforderungen an die mikrobiologische Qualität für Cannabis-Blüten als Arzneimittel (Tab. 1). Werden Cannabis-Blüten zur oralen Anwendung abgegeben, erfolgt dies in der Regel durch Herstellung eines Dekokts. Damit ist es möglich, die mikrobiologische Qualität solcher Blüten gemäß Kategorie A der Ph.Eur.-Monographie 5.1.8 zu spezifizieren, da bei der Dekoktherstellung eine Keimreduktion erfolgt. Diese Monographie gilt allerdings nur für oral anzuwendende Pflanzliche Arzneimittel. Cannabis-Blüten werden jedoch häufig verdampft, womit zumindest eine ähnliche Keimreduktion verbunden ist. In Ermangelung spezifischer Anforderungen für diese Anwendung wird behördlicherseits teilweise gefordert, die Anforderungen der Ph.Eur.-Monographie 5.1.4 „Anwendung durch Inhalation (spezielle Anforderungen für flüssige Zubereitungen zur Vernebelung)“ einzuhalten. Das sind die striktesten Anforderungen, die neben steril zu verabreichenden Parenteralia existieren, was dem Umstand geschuldet ist, dass die von der Monographie erfassten Aerosole durch den direkten Eintrag in Lunge und Atemwege mit einem hohen Risiko verbunden sind. Dieses Risiko besteht durch die Keimreduktion beim Verdampfen von Cannabis-Blüten allerdings nicht in vergleichbarer Form, sodass die Anforderung nicht sach­gerecht ist. Das gilt insbesondere, weil die mikrobiologischen Anforderungen für inhalativ zu verabreichende Arzneimittel bei der Gewinnung nicht eingehalten werden können und Cannabis-Blüten deshalb häufig mit ionisierenden Strahlen behandelt werden. Abgesehen von dem damit verbundenen administrativen Aufwand – die Bestrahlung bedarf in Deutschland einer speziellen Zulassung –, nimmt man damit behördlicherseits das Risiko in Kauf, dass es durch die Bestrahlung der Blüten zu Veränderungen kommen kann, die das Nutzen-Risikoverhältnis negativ beeinflussen. In der Ph.Eur.-Monographie „Pharmazeutische Zubereitungen“ ist ausgeführt: „Während der Herstellung/Zubereitung nicht steriler pharmazeutischer Zubereitungen werden geeignete Maßnahmen getroffen, um die mikrobiologische Qualität der Zubereitung zu gewährleisten. Empfehlungen dazu werden in den allgemeinen Texten 5.1.4 ‚Mikrobiologische Qualität von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen und von Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung‘ und 5.1.8 ‚Mikrobiologische Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln zum Einnehmen und von Extrakten zu deren Herstellung‘ gegeben.“

Aus Sicht der Autoren handelt es sich keinesfalls um verbindliche Vorgaben, sondern um Empfehlungen. Es ist also die Aufgabe des Herstellers bzw. Inverkehrbringers, eine angemessene Spezifikation für Cannabis-Blüten zu setzen, die keine Bestrahlung der Blüten erfordert. Die Grenzwerte der Kategorie B des Kapitels 5.1.8. erscheinen hierfür angemessen, gegebenenfalls mit zusätzlichen Grenzwerten für ­Aspergillus spp.Das waren auch die Grenzwerte, die in der Ausschreibung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für den Anbau von Cannabis in Deutschland als Zielwert angegeben waren (Vergabeverfahren zu Anbau, Weiterverarbeitung, Lagerung, Verpackung und Lieferung von Cannabis für medizinische Zwecke. Leistungsbeschreibung Stand: 18. Juli 2018). Bleibt zu hoffen, dass mit Erarbeitung einer Ph.Eur.-Monographie für Cannabis-­Blüten auch die Anforderungen an die mikrobiologische Qualität angemessen definiert werden und so ein sach­gerechter Umgang mit diesem Qualitätsattribut erreicht werden kann.

Die Transport-/Lagerstabilität für Cannabis-Blüten und daraus hergestellte Zubereitungen muss vollumfänglich belegt werden. Beim Design der Studien mit Cannabis-Blüten muss im Lichte der unvermeidbaren Chargenvariabilität sicher­gestellt werden, dass die erhaltenen Daten repräsentativ sind. Cannabinoide sind oxidationsempfindlich und bauen in Gegenwart von Luftsauerstoff mit der Zeit ab. Ein relativer Abbau der spezifizierten Cannabinoide von bis zu 10% über die Haltbarkeitsfrist gilt als akzeptabel. Die Verarbeitung der Cannabis-Blüten hat einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf den potenziellen Abbau der Cannabinoide. Da sie in intakten Drüsenhaaren gut vor oxidativem Abbau geschützt sind, sollten diese bei der Verarbeitung möglichst unversehrt bleiben. Um mikrobielles Wachstum zu unterbinden, sollte der Wassergehalt der Blüten angemessen niedrig sein, idealerweise mit einer Wasseraktivität, die unter der kritischen Grenze für Keimwachstum liegt. Außerdem sind beim Verpacken Maßnahmen zum Ausschluss von Luftsauerstoff in Erwägung zu ziehen. Basierend auf den Stabilitätsdaten müssen eine Haltbarkeitsfrist und gegebenenfalls eine Aufbrauchfrist nach Anbruch sowie geeignete Lagerungsbedingungen festgelegt werden.

Verantwortungsabgrenzung und Obliegenheiten der abgebenden Apotheke

Beim Bezug von Cannabis(-zubereitungen) als Ausgangsstoffe muss der Apotheker sicherstellen, dass folgende Vorgaben erfüllt werden (s. auch Fall 1 im Beitrag in der DAZ 2021, Nr. 7, S. 48):

• Die bezogenen Packungen dürfen nicht geeignet sein, unmittelbar an Patienten abgegeben zu werden.
• Über die gesamte Wertschöpfungskette muss Transparenz bestehen. Bei aus Nicht-EU-Staaten direkt nach Deutschland importierten Cannabis(-zubereitungen) gibt im Falle des Bezugs als Arzneimittel (vgl. Fall 4 im Beitrag in der DAZ 2021, Nr. 7, S. 48 – 55) die Import- bzw. Großhandelserlaubnis des Lieferanten eine weitreichende Sicherheit, dass die Regularien erfüllt sind. Erfolgt der Bezug als Wirkstoff (vgl. Fall 2 bzw. 3 im Beitrag in der DAZ 2021, Nr. 7, S. 48 – 55) ist dies nicht gegeben. Dann muss anderweitig sichergestellt (und dokumentiert) werden, dass alle erforderlichen Regularien erfüllt werden.
• Formal obliegt die Verantwortung, dass die Gewinnung der Ausgangsdrogen unter GACP erfolgte, in allen Fällen der abgebenden Apotheke. Das ist ein gewisses Spannungsfeld, das mit weiterer Marktdiversifizierung sicher an Komplexität zunimmt. Letztlich wird man diese Informationen vom Lieferanten einfordern müssen. Gleiches gilt für die in Deutschland erforderliche Zulassung falls Blüten bestrahlt werden.
• Erfolgt die Freigabeprüfung in einem externen Labor mit einer EU-Herstellerlaubnis, wird auf ein Zertifikat nach § 6 Abs. 3 ApBetrO verwiesen. Dieses Zertifikat muss alle erforderlichen Angaben enthalten und spezifikations­konforme Ergebnisse ausweisen, was in jedem Einzelfall zu prüfen (und zu dokumentieren) ist.
• Lagerung und Transport müssen unter Bedingungen erfolgen, die auf ICH-konformen Stabilitätsuntersuchungen beruhen. Die ausgewiesenen Verfallsdaten für Cannabis bzw. Cannabiszubereitungen als Arzneimittel und die ausgewiesenen Daten aus der Wiederholungsprüfung für Wirkstoffe müssen ebenfalls auf diesen Stabilitätsuntersuchungen beruhen. Diese Studien werden in der Regel von Lieferanten durchgeführt. Die Daten müssen den Apotheken zugänglich sein, auch weil die Haltbarkeitsfristen von daraus hergestellten Rezeptur-/Defekturarzneimitteln auf diesen Daten beruhen.
• Die Kennzeichnung der bezogenen Ausgangsstoffe, Wirkstoffe oder (Bulk-)Arzneimittel müssen den Vorgaben der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung bzw. des Arzneimittelgesetzes entsprechen. |