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Foto: zinkevych/AdobeStock
Pharmakotherapie
Hauttumoren im Visier
Teil 1: Klassische medikamentöse Behandlung
Die häufigsten Tumoren des Menschen sind einerseits Basalzellkarzinome (BCC) und andererseits Plattenepithelkarzinome (PEK) mit ihren Vorstufen, den aktinischen Keratosen (AK) (Abb. 1). Maligne Melanome neigen sehr viel häufiger zur Metastasierung und die Erkrankung nimmt dann einen schwereren Verlauf. In der konservativen Therapie der aktinischen Keratose stehen eher klassische, schon lange bekannte Pharmaka im Vordergrund. Aktinische Keratosen werden als Carcinoma in situ aufgefasst, da sie noch auf die Epidermis beschränkt sind und nicht metastasieren.
Fotos: Hans F. Merk
Abb. 1: Zu den häufigsten Tumorarten zählen das Plattenepithelkarzinom (links) und das Basalzellkarzinom (Mitte). Treten viele aktinische Keratosen als Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms auf, spricht man von Feldkarzinisierung (rechts).
Eine besondere Rolle in der Therapie dieser Vorstufen des Plattenepithelkarzinoms spielt ihr Auftreten in Form einer Feldkarzinisierung [11, 69]. Sie ist Folge des flächenhaft als wichtigstes Karzinogen einwirkenden UV-Lichtes als tumorauslösende Noxe. Inzwischen ist das Auftreten dieser aktinischen Keratosen und des Plattenepithelkarzinoms bei Menschen, die aufgrund ihres Berufes besonders UV-Licht-exponiert sind, als Berufsdermatose anerkannt [12].
Chemotherapeutika zur Therapie aktinischer Keratosen
Aus der Gruppe klassischer Chemotherapeutika wird nur noch das als Antimetabolit wirkende 5-Fluoruracil (5-FU) bei aktinischen Keratosen und dem Plattenepithelkarzinom – hier auch das Prodrug Capecitabine – angewendet, während das früher beim malignen Melanom verwendete Dacarbazin, das zu den alkylierenden Substanzen zählt, aber auch die Hochdosis-Interferon-Behandlung praktisch vollständig durch BRAF-Antagonisten bzw. BRAF- in Kombination mit MEK-Inhibitoren und Immuncheckpoint-Medikamenten ersetzt wurde [46, 57]. Während bei der Entfernung einzelner Läsionen der aktinischen Keratose zumeist dermatochirurgische Eingriffe im Vordergrund stehen, gibt es mehrere Externapräparate für die Behandlung bei Feldkarzinisierungen [11, 25, 53]. Auch zur Behandlung oberflächlicher, nicht fortgeschrittener Basalzellkarzinome werden gelegentlich solche Präparate bzw. die photodynamische Therapie mit Aminolaevulinsäure-Präparaten empfohlen, sie sollten aber bei dieser Indikation sehr zurückhaltend angewendet werden, da die Sicherung einer erfolgreichen Entfernung des Basalzellkarzinoms nur mittels histologischer Kontrolle möglich ist und die erhebliche Gefahr besteht, dass einzelne tiefer lokalisierte Tumorzellen weiter zu einem dann fortgeschrittenen zumeist sklerodermiformen Basalzellkarzinom proliferieren können, die nicht selten umfassende plastisch-chirurgische Eingriffe erfordern [8, 9].
Antimetabolite
5-Fluoruracil
Das 1957 vom amerikanischen Chemiker und Onkologen Charles Heidelberger erstmals synthetisierte Fluoruracil ist ein Strukturanalogon des Pyrimidins mit einer Methylgruppe in Position 5, die durch Fluor ersetzt ist (Abb. 2) [24]. Diese Substitution verändert die Reaktivität der Substanz, nicht jedoch ihre uracilähnliche Funktion im Stoffwechselweg. Die Kohlenstofffluorverbindung ist stabiler und entzieht sich daher dem enzymatischen Abbau. Durch seine Ähnlichkeit mit natürlich vorkommenden Pyrimidinen interagiert es mit Enzymen des Pyrimidinstoffwechsels. Nach Metabolisierung zu 5-Fluoro-2-desoxyuridin-5-Phosphat (F-dUMP) hemmt es kompetitiv die Thymidylat-Synthetase und dadurch die DNS-Synthese. Zusätzlich wird Fluoruracil in die RNS eingebaut, was zu deren Dysfunktionen führt [46, 65].
5-Fluoruracil wird als 5%-ige und 0,5%ige Salbe angewendet: bei aktinischen Keratosen in Verbindung mit 10% Salicylsäuresalbe und beim Plattenepithelkarzinom oral als 5-Fluoruracil oder als Prodrug Capecitabine. Eine Zulassung besteht aber nur für die topische Anwendung von 5-Fluoruracil bei aktinischer Keratose. Auch nach topischer Anwendung wird 5-Fluoruracil resorbiert. Bei topischer Anwendung von 14C-Fluoruracil (100 mg/ml) wurde eine systemische Resorption von 6% gefunden [13].
Zur systemischen Anwendung bei fortgeschrittenem kutanen Plattenepithelkarzinom ist 5-Fluoruracil nicht zugelassen. Es gibt aber mehrere klinische Studien mit 5-Fluoruracil bzw. seinem Prodrug Capecitabine alleine oder in Kombination mit Cisplatin und Bleomycin, weiterhin gibt es Studien zur systemischen Therapie beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Haut mit Interferon α, 13-cis-Retinsäure, Cetuximab, Panitumumab, Gefitinib, Erlotinib und Lapatinib [38, 54]. Zugelassen wurde bislang der PD-1-Inhibitor Cemiplimab [20, 62].
5-FU wird inaktiviert durch die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD). Es handelt sich um ein polymorph exprimiertes Enzym, weshalb inzwischen vor einer systemischen Therapie mit 5-FU bzw. Capecitabine eine Bestimmung der DPD-Aktivität gefordert wird [26, 58, 59,
71]. Auch nach topischer Gabe sind Myelosuppressionen beobachtet worden, wobei hier eine beträchtliche Dunkelziffer bestehen könnte, da die Myelosuppression erst nach mehreren Wochen der Behandlung auftritt und der dann wahrscheinlich behandelnde Internist kaum an eine ca. sechs Wochen zurückliegende Salbenbehandlung als Ursache denkt [31]. Auch Arzneimittel können die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hemmen, vor allem das in der Zostertherapie verwendete Brivudin, was zu tödlich verlaufenden Wechselwirkungen führen kann [48].
Abb. 2: 5-Fluoruracil
In einem Vergleich von 5-Fluoruracil (5%) mit Imiquimod (5%), Ingenolmebutat und einer photodynamischen Therapie mit Methylaminolaevulinat zeigte sich zwölf Monate nach Therapieende 5-Fluoruracil bei aktinischer Keratose überlegen [29]. Klinische Studien, insbesondere Vergleichsstudien bei aktinischen Keratosen sind aber stets nicht leicht zu interpretieren, da viele häufig nicht ausreichend kontrollierte Faktoren für das Ergebnis wesentlich sind. Dazu gehört etwa die Abhängigkeit von der aktuellen UV-Exposition, da selbst UV-Schutz eine Rückbildung von bestehenden aktinischen Keratosen bewirken kann [56].
Diversa
Diclofenac
Diclofenac (Abb. 3) hemmt die Cyclooxygenase (COX) 1 und 2. Nachdem z. B. in murinen Modellen gezeigt werden konnte, dass die COX-2-Hemmung ein mögliches antikarzinogenes Prinzip durch Hemmung des Tumorzellwachstums, Hemmung der Neoangiogenese und Apoptoseförderung ist, wurde es auch als 3%ige Salbe zusammen mit Hyaluronsäure zur Behandlung und Prävention von aktinischen Keratosen verwendet [47]. Die zugefügte Hyaluronsäure beeinflusst zum einen die perkutane Resorption von Diclofenac und verstärkt dessen Kumulation im Hautgewebe, sie könnte aber auch direkt Einfluss auf die antikarzinogenen Eigenschaften dieses Diclofenacpräparates haben [49]. Die Serumkonzentration nach topischer Applikation dieses Diclofenac-Präparates liegt bei ca. 1% der nach oraler Gabe beobachteten Werte [30]. Nach einer im Halbseitenversuch von Hauschild et al. durchgeführten Studie, erwies sich Diclofenac ähnlich wirksam wie 5-Fluoruracil [22].
Abb. 3: Diclofenac
Imiquimod
Imiquimod ist ein Imidazochinolin-Amin, das aufgrund seiner immunmodulierenden Wirkung zur Behandlung von aktinischen Keratosen topisch angewendet wird [27, 50, 51] (Abb. 4). In einer kürzlich durchgeführten Vergleichsstudie mit einer 5%igen Imiquimod-Creme (Aldara®) zu 3%igem Diclofenac-Gel (Solaraze®) zeigte sich Imiquimod überlegen [21]. Auch bei oberflächigen Basalzellkarzinomen wurde Imiquimod empfohlen, hier ist aber besonders auf eine vollständige Entfernung des Basalzellkarzinoms zu achten [28, 33].
Abb. 4: Imiquimod
Tirbanibulin
Tirbanibulin ist ein Src-Kinase-Inhibitor, der auch eine Colchicin-artige Wirkung durch Hemmung der Tubulin-Polymerisation besitzt [42] (Abb. 5). In einer kürzlich publizierten Phase-III-Studie wurde es in einer 1%igen Salbenzubereitung einmal täglich über fünf Tage bei aktinischen Keratosen mit Erfolg verwendet [7].
Abb. 5: Tirbanibulin
In Tab. 1 sind die wichtigsten topischen Präparate zur Behandlung der aktinischen Keratose zusammengefasst.
Wirkstoff | EMA-Zulassung | zugelassene Lokalisation | Fläche | Dauer der Anwendung |
|---|---|---|---|---|
5% 5-Fluoruracil | vor 1970 (BfArM) | gesamtes Integument | 500 cm2 | zwei bis vier Wochen, zweimal täglich |
0,5% 5-Fluoruracil + 10% Salicylsäure | 2011 | gesamtes Integument | bis 25 cm2 | sechs bis zwölf Wochen, einmal täglich |
3% Diclofenac mit 2,5% Hyaluronsäure | 2001 | gesamtes Integument | maximal 8 g/Tag | 60 bis 90 Tage, zweimal täglich |
5% Imiquimod | 2006 | Kopf | 5 × 5 cm | dreimal/Woche, zweimal vier Wochen |
3,75% Imiquimod | 2013 | Kopf | 200 cm2 | einmal täglich, zweimal zwei Wochen |
Tirbanibulin | keine | Kopf | 25 cm2 | einmal täglich, für fünf Tage |
5-Aminolävulinsäure
1977 wurde von David Bickers erstmalig gezeigt, dass in der Haut das gesamte Enzymspektrum vorhanden ist, um aus 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) Porphyrine zu synthetisieren [6] (Abb. 6). Diese Beobachtung ist Grundlage für die Anwendung der 5-Aminolävulinsäure und verschiedener Derivate dieser Substanz zur Durchführung einer photodynamischen Therapie. In der Haut werden aus 5-ALA Porphyrine – unter anderem Protoporphyrin – synthetisiert. Erwünschte und unerwünschte Effekte der Behandlung sind daher nicht primär mit der applizierten Substanz, sondern erst in der Wechselwirkung dieser Porphyrine – insbesondere Protoporphyrin – mit absorbierten Licht und dabei generierten aktivierten Sauerstoffspecies verbunden [60].
Abb. 6: 5-Aminolävulinsäure
Prävention
Da UV-Licht ubiquitär ist und als komplettes Karzinogen sowohl genotoxisch ist wie auch durch nicht-genotoxische Effekte die Promotion von Tumorzellen bewirken kann, ist es die primäre Ursache für die meisten Tumoren der Haut [64]. Es wird angenommen, dass 70% aller Melanome und 90% aller nicht-melanozytären Tumore – also vor allem Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome – durch UV-Licht verursacht sind. Daher steht im Zentrum der Prävention von Hauttumoren das Meiden von übermäßiger Sonnenlichtexposition einschließlich dem Tragen geeigneter Kleidung, einer Sonnenbrille (europäische Norm EN 1836) bzw. die Anwendung von Sonnenschutzsalben [64]. Aber auch Sonnenschutzmittel sind nicht unproblematisch. Sie können eine ausreichende Vitamin-D-Synthese der Haut behindern, und es wird daher zumindest bei einem Sonnenschutz mit SPF50+ eine ergänzende Vitamin-D-Substitution empfohlen [64]. Aber auch mögliche Hautresorptionen von Bestandteilen der Sonnenschutzmittel müssen insbesondere bei großflächiger Anwendung beachtet werden [43, 44].
Nicotinamid
Nicotinamid wird in besonderen Fällen zur Prävention von Nicht-Melanom-Hauttumoren (NMSC) empfohlen (Abb. 7). Grundlage ist eine Studie, bei der 386 Patienten, die in den letzten fünf Jahren vor der Studie an mindestens zwei Nicht-Melanom-Hauttumoren erkrankt waren, mit zweimal 500 mg Nicotinamid/Tag behandelt wurden. Hier reduzierte sich in der Verumgruppe in zwölf Monaten das Auftreten neuer aktinischer Keratosen und Plattenepithelkarzinome um 23%, Keine signifikanten Unterschiede bestanden bezüglich der Zahl neuer Basalzellkarzinome [10].
Abb. 7: Nicotinamid
Retinoide
Abb. 8: Isotretinoin, Etretinat und Acitretin (von oben)
Isotretinoin, Etretinat und Acitretin wurde in mehreren Studien bei Risikopatienten mit Xeroderma pigmentosum – einer Genodermatose, die durch einen DNA-Repair-Defekt mit sich schon im Kindesalter manifestierenden Hauttumoren einhergeht – oder immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantationen zur Prävention von Hauttumoren verwendet [1, 11] (Abb. 8). Es ließ sich insbesondere bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum eine präventive Wirkung objektivieren bei einer allerdings zum Teil sehr hohen Isotretinoin-Dosis [34]. In einer Studie wurde bei nicht immunsupprimierten Patienten mit mehreren Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen in der Anamnese eine topische Anwendung versucht, die aber keine Effekte zeigte [1]. |
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Autor
Univ.-Prof. Dr. med. Hans F. Merk, Universitäts-Hautklinik RWTH Aachen
2 Kommentare
Fehlerhafte Arzneistoffnamen
von J. H. am 27.05.2021 um 8:14 Uhr
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AW: Fehlerhafte Arzneistoffnamen
von Carolina Kusnick am 27.05.2021 um 9:58 Uhr
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