Darf man das?

Nur die wenigsten von uns können nachvollziehen, wie es sich anfühlt, zu den ca. 9500 Menschen zu gehören, die in Deutschland auf der Warteliste für ein Spenderorgan stehen. Nach Angaben der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung standen dieser Zahl im Jahr 2018 lediglich 955 postmortale Organspenderinnen und Organspender gegenüber, denen insgesamt 3113 Organe entnommen wurden. Dazu kamen noch 3264 Organe von Spendern aus dem Eurotransplant-Raum. Blieb also immer noch eine Lücke von ca. 3000 Organen! 2018 sind infolgedessen 901 Personen verstorben, die auf der Warteliste standen. Eigentlich ein untragbarer Zustand! Wie kann man den Angehörigen dieser Personen erklären, dass die gespendeten Organe einfach nicht reichten? Kein Wunder, dass mittlerweile verschiedene Anstrengungen unternommen werden, um hier Abhilfe zu schaffen. Ganze Organe in 3D-Druckern produzieren zu lassen klingt spannend, ist aber doch ziemlich schwierig. Auch die Xenotransplantation, also die Übertragung z. B. eines Schweine- oder Affenherzens in einen Menschen, ist kein Tabu-Thema mehr und wird als ein möglicher Ansatz verfolgt. Allerdings sind die Kompatibilitätsprobleme bei der Nutzung tierischer Organe natürlich noch viel größer als bei der Transplantation zwischen Menschen, weshalb etliche genetische Manipulationen nötig sind, um z. B. Schweine als Organ-Lieferanten nutzen zu können. Jetzt kam eine Idee dazu, die völlig verrückt klingt: Menschliche Organe sollen in Tieren heranwachsen, beispielsweise in Nagetieren, Schweinen oder eventuell auch in Affen.

Chimär versus hybrid – alles irgendwie Mischwesen

Im Prinzip können Mischwesen zwischen Mensch und Tier auf verschiedene Arten entstehen: Es können nur Gene, Zellen oder auch komplette Gewebe ausgetauscht werden. Für Mischwesen werden unterschiedliche Begriffe verwendet. Als der Presserummel um Dr. Hiromitsu Nakauchi, der menschliche Organe in Tieren züchten will und dafür japanische Fördergelder erhalten wird, am größten war, gingen die Begriffe „hybrid“ und „chimär“ für seine Forschungs­objekte manchmal etwas durcheinander. Was ist denn nun eigentlich was? Nach der Definition des Deutschen Ethikrates entstehen hybride Organismen durch Verschmelzung einer Eizelle mit einer Samenzelle und enthalten in ihren Zellen Gene von zwei verschiedenen Ausgangsorganismen. Dabei sind alle Zellen des Individuums mit der gleichen genetischen Information ausgestattet. Jeder Mensch ist demzufolge ein Intraspezies-Hybrid, während Maultiere, die ja durch die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle der nahe verwandten Arten Pferd und Esel entstehen, Interspezies-­Hybride darstellen. Auch die transgenen Kaninchen, die zur Herstellung von Conestat alfa (Ruconest^®) verwendet werden, sind eine spezielle Form von Hybriden, die in allen ihren Körperzellen das humane Gen für den C1-Esterase-Inhibitor tragen.

Demgegenüber sind Chimären aus Zellen mit unterschied­lichem genetischem Material zusammengesetzt, wobei jederzeit und in jeder Zelle eindeutig nachgewiesen werden kann, ob sie zu Spender oder Empfänger gehört. Bei jeder allogenen Transplantation, beispielsweise einer Niere oder Knochenmarkzellen, entstehen Intraspezies-Chimären. Patienten, denen eine biologische Herzklappe eingesetzt wurde, die vom Schwein oder Rind stammt, sind ab dem Zeitpunkt der Operation Interspezies-Chimären. Die Misch­wesen, die Hiromitsu Nakauchi herstellen will, sind also Chimären. Was will er aber eigentlich genau machen?

Mischwesen à la Nakauchi

Hiromitsu Nakauchi ist ausgewiesener Stammzellforscher. Stammzellen sind faszinierende Forschungsobjekte: Sie können sich in ganz unterschiedliche Zelltypen differenzieren. Während der Embryonalentwicklung entsteht eine Blastozyste, eine Art Zellblase, in der sich die embryonalen Stammzellen befinden, die pluripotent sind und sich in Zellen des Ento-, Ekto- und Mesoderms differenzieren können. Interessanterweise lassen sich normale Körperzellen durch die Verabreichung bestimmter Substanzen wieder in einen pluripotenten Status zurückversetzen. Könnte es nicht möglich sein, über diese sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) ganze Organe zu generieren, also beispielsweise eine Lunge oder ein Pankreas? Leider denken diese Stammzellen nicht im Traum daran, in einer Petrischale mit Medium und vielleicht ein paar passenden Wachstumsfaktoren ein schlagendes Herz mit allem Drum und Dran zu bilden – das höchste der Gefühle sind zuckende Herzmuskelzellen, die aber weit davon entfernt sind, einen synchron schlagenden Muskel mit verschiedenen Kammern, Herzklappen und Herzkranzgefäßen zu bilden. Ganz anders könnte es aussehen, wenn sie über eine sogenannte Blastozysten-Komplementation dazu gezwungen werden.

Der erste Versuch in diese Richtung wurde bereits 1993 beschrieben, als in die Blastozyste einer Rag-2-defizienten Mauslinie normale murine embryonale Stammzellen implantiert wurden. Anschließend wurde die Blastozyste in den Uterus einer scheinschwangeren Maus eingesetzt, wo sie sich normal weiterentwickeln konnte. Rag-2 ist dafür verantwortlich, dass die Gene für T- bzw. B-Zell-Rezeptoren ordentlich rekombinieren. Fehlt dieses Protein, können Mäuse keine funktionierenden T- und B-Zellen bilden und leiden unter einer schweren kombinierten Immundefizienz. Da in der Blastozyste aber auch gesunde embryonale Stammzellen mit Rag-2 vorhanden waren, entwickelten sich Chimären mit normalen Lymphozyten, die sich von den embryonalen Stammzellen ableiteten. Sollte es also möglich sein, einen Bedarf an lebensnotwendigen Zellen über pluripotente Stammzellen zu decken? Und ist das eventuell nicht nur bei der relativ einfachen Differenzierungsleistung von Lymphozyten möglich, sondern auch mit einem kompletten Organ mit ganz unterschiedlichen Zelltypen?

Einige Jahre und wahrscheinlich viele, viele Mausembryonen später veröffentlichte 2007 die Gruppe um Douglas Melton eine erste Blastozysten-Komplementation mit murinen embryonalen Stammzellen, um in Mäusen Pankreasgewebe zu regenerieren. Eine ähnliche und doch erheblich weiter­gehende Forschungsarbeit publizierte dann Hiromitsu Nakauchi 2010 in „Cell“, in der er die Generierung eines Ratten-Pankreas in einem Maus-Fötus bzw. eines Maus-­Pankreas in einem Ratten-Fötus beschrieb. Die benutzten Empfängertiere hatte einen Defekt im Transkriptionsfaktor Pdx1 und konnten deshalb kein funktionierendes Pankreas bilden. Erste Vorversuche mit murinen embryonalen Stammzellen und induzierten pluripotenten Stammzellen, die in eine defiziente murine Blastozyste injiziert wurden, lieferten den gewünschten Erfolg einer Intraspezies-Chimäre mit funktionierender Bauchspeicheldrüse. Die Herausforderung war, das Gleiche über eine Interspezies-Chimäre zu erreichen – und es gelang! Allerdings deutlich schlechter als die Intraspezies-Chimäre: Weniger Blastozysten reiften aus und die Chimären lebten weniger lang. Aber die Bauchspeicheldrüsen funktionierten! Und es gelang 2017 auch, Inselzellen aus dem in der Ratte gewachsenen Maus-Pankreas in eine diabetische Maus zu transplantieren und sie zur Glucose-abhängigen Insulin-Produktion zu bringen. Sollte das also das ideale System sein, um auch Organe für Transplantationen im Menschen zu generieren? Genau das will Hiromitsu Nakauchi jetzt testen. Zunächst sollen Blastozysten von Mäusen bzw. Ratten menschliche induzierte pluripotente Stammzellen erhalten und für 14,5 bzw. 15,5 Tage in einer scheinschwangeren Maus bzw. Ratte heranwachsen. In dieser Zeit sind die verschiedenen Organe fast vollständig ausgebildet und können genauer analysiert werden. Im nächsten Schritt will er einen analogen Versuch mit menschlichen Zellen in einem Schwein starten und den Fötus für 70 Tage wachsen lassen – auch noch deutlich kürzer als die normale Tragezeit von ca. 115 Tagen. Um beispielsweise ein Pankreas tatsächlich für eine Transplantation verwenden zu können, müssen allerdings die Chimären mit funktionierenden Organen geboren werden (Abb. 1). Dies war für Chimären von Ratten und Maus nie ein Problem; für Chimären, in denen sich menschliche Zellen befinden, war es allerdings bisher verboten. Im März dieses Jahres hat Japan diese strenge Regelung aufgehoben, so dass es Hiromitsu Naka­uchi möglich sein wird – sollten die vorherigen Experimente erfolgreich verlaufen – auch eine Mensch/Schwein-Chimäre austragen zu lassen.

Was sind die Limitationen?

Erste Versuche, Mensch/Schwein- bzw. Mensch/Rind-­Chimären herzustellen, wurden 2017 von Wu et al. in der Zeitschrift „Cell“ veröffentlicht. Diese Chimären wurden jedoch bereits zwei Tage nach Injektion der menschlichen Stammzellen in die jeweiligen Blastozysten analysiert, weshalb noch keine Organogenese stattgefunden hatte. Was sich dabei jedoch bereits abzeichnete:

• Es ist nicht ganz einfach, Blastozysten einer bestimmten Tierart mit einem entsprechenden Defekt zu generieren. Je nachdem, welches Organ „gezüchtet“ werden soll, muss gezielt ein entsprechendes Gen ausgeschaltet werden, damit die Blastozyste die pluripotenten Stammzellen braucht, um sich in einen lebensfähigen Fötus entwickeln zu können. Das könnte durch das CRISPR/Cas9-System eventuell effizienter erfolgen (Abb 1).
• Unterscheiden sich die biologischen Arten von Stammzellspender und Blastozystenspender zu sehr, gelingt die Einnistung der fremden Stammzellen in die Blastozyste gar nicht oder nur sehr schlecht, weil die Koordination der inneren Zellmasse hin zu einem ausdifferenzierten komplexen Organismus nicht funktioniert.
• Je nachdem mit welchen Faktoren die induzierten pluripotenten Stammzellen vorbehandelt wurden, können sie sich unterschiedlich gut an der Chimärenbildung beteiligen.
• Für eine Organtransplantation muss der chimäre Spenderorganismus ungefähr die gleiche Körpergröße haben wie der Empfänger des Organs.
• Auch wenn das Organ selbst aus den Stammzellen generiert wird, werden Nerven und versorgende Gefäße von den Blastozystenzellen gebildet. Während bei kleineren Transplantatvolumina, wie z. B. Inselzellen aus dem Pankreas, die fremden Gefäße nach der Übertragung vom Wirtsorganismus durch eigene ersetzt werden können, kommt es bei einem kompletten Pankreas-Transplantat zu massiven Abstoßungsreaktionen.
• In den lebend geborenen Maus/Ratte-Chimären fanden sich die Stammzellen in den verschiedenen Organen überall im Körper – auch im Gehirn. Bei Chimären mit menschlichen Stammzellen könnte das zu ethischen Kontroversen führen. Wie sind Organismen einzuordnen, in deren Gehirnen sich auch humane Nervenzellen befinden? Wie viel menschliche „Persönlichkeit“ steckt in so einem Individuum? Auch aus diesem Grund verbietet sich die Herstellung von Mensch/Primaten-Chimären.

Wie sind die Experimente ethisch zu bewerten?

Als Reaktion auf die Pressemitteilung zu den geplanten Versuchen von Hiromitsu Nakauchi gab es extrem aufgebrachte Meinungsäußerungen, wobei grob zwei Lager feststellbar waren: Die einen fürchten sich vor den „Monster­wesen“ der Mensch/Schwein-Chimären oder anderen Mischorganismen, die anderen lehnen einen derartigen Missbrauch von Tieren grundsätzlich ab. Der Deutsche Ethikrat, der auf der Grundlage des Ethikratgesetzes seit 2008 in Deutschland eingerichtet ist, hat sich bereits 2011 in einer Stellungnahme mit Mensch-Tier-Mischwesen in der Forschung beschäftigt und die jetzt von Nakauchi geplanten Versuche tatsächlich befürwortet. Solange sich das Erbmaterial von Tier und Mensch nicht mischen kann und die Ursprünge der einzelnen Zellen der Chimäre immer eindeutig dem Spender bzw. Empfänger zuzuordnen sind, sieht der Ethikrat keine Probleme – sonst wäre auch die Verpflanzung einer Schweine­herzklappe in einen Menschen ethisch nicht vertretbar. Ganz anders läge der Fall bei der Generierung von Tier-Mensch-Hybriden durch Verschmelzung der unterschiedlichen Gameten, die ganz klar vom Ethikrat abgelehnt wird.

Bleibt noch die Frage des Missbrauchs von Tieren, über die sich trefflich streiten lässt. Wie weit darf der Mensch gehen und wie sehr darf er Tiere nutzen? Der Ethikrat vertritt hier ganz klar die Position, dass die Forschung dann ethisch vertretbar ist, wenn die „Hochrangigkeit des Forschungsziels, im Hinblick auf ihren zu erwartenden Nutzen für den Menschen, gegeben ist und die generell an den Tierschutz zu stellenden ethischen Anforderungen erfüllt sind“. Angesichts der zahlreichen fehlenden Spenderorgane für die Transplantation ist der Nutzen für den Menschen klar sichtbar.

Fazit

Das Ziel klingt verlockend: Ein Mensch, der unbedingt ein Organ benötigt, liefert ein paar Hautzellen, die in der Petrischale zu induzierten pluripotenten Stammzellen umgewandelt werden, die dann wiederum in entsprechend vorbehandelte Schweineblastozysten injiziert werden. Sobald die Ferkel geboren und ausreichend gewachsen sind, könnte das fragliche Organ ohne größere Abstoßungsprobleme transplantiert werden – schließlich ist es ja von den Körperzellen des Patienten gebildet worden. Hiromitsu Nakauchi hat mit seinen Vorarbeiten eine solide wissenschaftliche Grundlage geschaffen, um die Machbarkeit einer Mensch/Tier-Chimäre als Lieferanten für diese passgenauen Organe zu untersuchen. Allerdings gibt es noch viele kritische Punkte, die genauer erforscht werden müssen. Nur mit der schrittweisen Weiterentwicklung und genauen Analyse der Versuchs­ergebnisse lässt sich entscheiden, ob diese Probleme zu lösen sind oder ob dieser Weg nicht mehr weiterverfolgt werden sollte. Alle Gesunden sollten zunächst einmal offen, aber kritisch dieser Forschung gegenüberstehen und nicht voreilig die moralische Keule schwingen. Für all diejenigen, die auf der Warteliste für ein Spenderorgan stehen, sind die Ergebnisse dieser Experimente eventuell irgendwann lebensrettend. |

Literatur