Stimmt das Timing?

Neben Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen sorgen patientenindividuelle Unterschiede in der Elimination sowie genetisch bedingte Unterschiede in den Tumorzellen als pharmakologisches Target dafür, dass Krebstherapien bei dem einen Patienten besser und bei dem anderen schlechter wirken. Dieser interindividuellen Variabilität wird in der Regel durch eine Dosisanpassung während der Therapie anhand der eintretenden (Neben-)Wirkungen Rechnung getragen. Die Relation zwischen Dosis und therapeutischer Wirkung ist für die meisten Wirkstoffe – Antikörper und möglicherweise auch zielgerichtete Therapien können eine Ausnahme darstellen – dieselbe wie zwischen Dosis und Toxizität: Je höher die Dosis, desto stärker sowohl die Wirkung als auch die Toxizität. Die Idee der Chronotherapie ist es, genau den Zeitpunkt zu finden und zu nutzen, an dem die Tumorzellen empfindlich und die normalen Körperzellen resistent gegenüber dem Krebstherapeutikum sind. Im Idealfall führt dann eine intensivere Therapie nur zu mehr therapeutischer Wirkung, aber nicht zu erhöhter Toxizität. Ob das in klinisch relevantem Ausmaß funktioniert?

Angaben, zu welcher Tageszeit Arzneimittel eingenommen werden sollen, sind nur sehr selten durch vergleichende Studien begründet, sondern beruhen häufig auf allgemeinen Überlegungen zur Resorption und Pharmakokinetik. Und das, obwohl inzwischen die molekularen Grundlagen von Biorhythmen gut erforscht sind und eine daran angepasste Pharmakotherapie für eine Reihe von Arzneimitteln nachweislich sinnvoll ist. So hat sich für einige Wirkstoffgruppen eine dem Biorhythmus angepasste Chrono-Pharmakotherapie durchgesetzt: z. B. Steroide (zwei Drittel morgens einnehmen, ein Drittel abends), Antazida (abends) oder Theophyllin in der Asthmatherapie (zwei Drittel abends einnehmen, ein Drittel morgens). In der Onkologie ist das bisher nur ansatzweise gelungen.

Worin besteht der Zusammenhang zwischen der inneren Uhr und der Onkologie?

Das Prinzip eines „Dirigenten“, der als übergeordneter Taktgeber im Hypothalamus die zirkadiane Koordination des Orchesters der Organe, Gewebe und Zellen steuert, wurde in der DAZ 2019, Nr. 24 in den Beiträgen von Prof. Dr. Björn Lemmer „Warum der Hahn weiß, wann er krähen soll – Wissenschaftliche Grundlagen rund um die innere Uhr“ und „Arzneimitteltherapie im Takt – Wie sich Erkenntnisse der Chronopharmakologie nutzen lassen“ beschrieben. Der Hypothalamus gibt den zirkadianen Rhythmus vor und sorgt für die Anpassung an externe Stimuli [1]. Hierdurch werden nicht nur physiologische und pathophysiologische Vorgänge wie Schlaf-Wach-Rhythmus, Hunger-Satt-Gefühle, anabole und katabole Stoffwechselvorgänge und Wund­heilungsprozesse reguliert, sondern auch Absorption, Verteilung, Elimination und molekulare Wirkung der Arzneistoffe (Pharmakokinetik und -dynamik) beeinflusst. Dies ist physiologisch möglich, weil jede Zelle molekulare Zeitgeber („Uhren“) aus etwa 15 verschiedenen Genen hat, die unter dem Einfluss des „Dirigenten“ über unterschiedliche Rückkopplungsschleifen mit den Zielgenen interagieren, die die Aktivität der Orchestermitglieder bestimmen. Darunter sind sowohl solche, die den Zellzyklus, DNA-Reparaturvorgänge oder die Apoptose regulieren, als auch solche, die onkologisch relevant sind [2, 3, 4].

Tagesrhythmus, Erkrankungen und Therapien beeinflussen sich wechselseitig: Der zirkadiane Rhythmus verändert die Wirkung und Nebenwirkung des Pharmakons, eventuell auch die Sensitivität bzw. Resistenz gegenüber der Krebstherapie [4, 5], und manche Pharmaka verschieben umgekehrt die physiologisch regulierte Taktgebung. Auch zwischen der Krebserkrankung und der zirkadianen Rhythmik besteht eine solche wechselseitige Beziehung: Dysregulation des zirkadianen Takts begünstigt die Krebsentstehung und/oder das Tumorwachstum in manchen Geweben [6, 7], und ein Tumor stört den tageszeitlichen Rhythmus [8]. Von 366 Varianten von Uhrengenen waren sieben in Form von Polymorphismen mit der Entstehung verschiedener Tumore (Brust, Prostata, Non-Hodgkin-Lymphom, Gliom, chronisch-lymphozytäre Leukämie, kolorektale Tumoren, nichtkleinzelliges Lungen- sowie Ovarialkarzinom) assoziiert [9]. Andere Uhrengene haben möglicherweise einen Einfluss auf die Schwere des Verlaufs, wie das Gen CRY1, das bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) im Allgemeinen hochreguliert, bei indolentem Verlauf, also wenn Lymphome durch einen langsamen Beginn und häufig chronischen Verlauf gekennzeichnet sind, aber abgeschaltet ist [10, 11]. In Gewebeproben verschiedener Tumoren zeigte sich, dass mehrere Tausend Zielgene den „Anschluss“ an die Uhren­gene und manche Uhrengene den Kontakt untereinander verloren hatten. Unter diesen entkoppelten Zielgenen waren auch etliche, von denen bekannt ist, dass sie die Targets von zielgerichteten Krebs- und Immuntherapeutika kodieren [4]. Insofern ist auch denkbar, dass die molekulare Zelluhr ein pharmakologisches Target darstellt, das im Konzert mit der eigentlichen onkologischen Therapie zur erfolg­reichen Behandlung oder sogar Heilung einer Krebserkrankung beitragen kann [12]. Studien hierzu sind noch im Anfangsstadium [13].

Krebstherapie nach der Uhr

Die meisten Studien mit Patienten wurden im Bereich Mamma-, Lungen- und Prostatakarzinom sowie malignen hämatologischen Erkrankungen durchgeführt. Kürzlich erschien auch eine Übersichtsarbeit für diverse endokrine Tumoren (darunter Ovarial- und Hodentumoren, maligne Erkrankungen der Schilddrüse und Nebenschilddrüse sowie der Nebennierenrinde) [13].Eine Reihe onkologischer Untersuchungen, vor allem mit klassischen Chemotherapeutika wie Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Oxaliplatin, hat einen verbesserten Therapieerfolg gezeigt, wenn man zirkadiane Unterschiede in der Pharmakokinetik und -dynamik berücksichtigt [14, 15, 16]. Studien mit dem Topoisomerase-II-Inhibitor Irinotecan wurden sowohl an (synchronisierten) Zellkulturen als auch an Mäusen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten signifikante Unterschiede in der Bioaktivierung und Inaktivierung, dem Transport und der molekularen Wirkung von Irinotecan, je nachdem, zu welcher Tageszeit es appliziert wurde. Ein optimaler Effekt wurde bei Applikationszeiten zwischen 03:00 Uhr und 07:00 Uhr morgens beobachtet [15]. Die Abhängigkeit von der molekularen inneren Uhr wurde dadurch belegt, dass der Effekt nach Hemmung des Uhrengens Bmal1 nicht mehr nach­weisbar war [17].

Ähnlich signifikante Ergebnisse konnten bei der Untersuchung der tageszeitlichen Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkung von Oxaliplatin an Mäusen und Patienten gezeigt werden. Hier wurde ein Optimum bei Applikation um 04:00 Uhr morgens gefunden [16]. Eine hohe Expres­sionsrate des Uhrengens Bmal1 war mit einer erhöhten Effizienz einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen assoziiert [5].

Der therapeutische Index von 5-Fluorouracil hängt von der Aktivität seines Targets, der Thymidylat-Synthase in den Tumor- und den normalen Körperzellen ab. Da die Toxizität von 5-Fluorouracil bei niedriger Aktivität der Thymidylat-Synthase am höchsten ist, ist der Index am günstigsten, wenn der Tumor die geringste und Zellen der gastrointestinalen Mukosa sowie des Knochenmarks die höchste Aktivität aufweisen (s. Abb. 1). In Mäusen bewirkte eine Gabe von 5-Fluorouracil kurz vor dem Zeitpunkt des Erwachens die geringste gastrointestinale und Myelotoxizität, die größte Antitumorwirkung und das längste Überleben. Zu dem Zeitpunkt war zugleich die Bmal1-Konzentration in den Zellkernen des Tumorgewebes am höchsten [14]. Beim Menschen zeigt die Aktivität der Thymidylat-Synthase in kernhaltigen Blutzellen ebenfalls zirkadiane Schwankungen [18], die eine tageszeitliche Abhängigkeit der Wirksamkeit erwarten lassen, sofern Tumorzellen diese Fluktuationen ebenfalls zeigen – und eine zeitabhängige Veränderung des therapeutischen Index, falls diese Fluktuationen gegenüber denen der gesunden Körperzellen zeitlich versetzt sein sollten. Über das oral anwendbare 5-FU-Prodrug Capecitabin ist aus Tierversuchen bekannt, dass mit der Tageszeit, zu der Capecit­abin verabreicht wurde, die Halbwertszeit und Fläche unter der Kurve (AUC) von 5-FU und anderen Capecitabin-Metaboliten in Ratten variierten [19]. Ob die differenzielle Expression der Thymidylat-Synthase auch hier eine Optimierung des therapeutischen Index ermöglichen kann, wurde nach unserer Kenntnis noch nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik (C_max und die AUC) des oralen Krebstherapeutikums Sunitinib in Kaninchen ist davon abhängig, zu welcher Tageszeit der Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor verabreicht wurde: Bei der Gabe eine Stunde nach Beginn der zwölfstündigen Dunkelphase wurden höhere Werte erreicht als mit der Gabe eine Stunde nach Beginn der ebenfalls zwölfstündigen Hellphase [20].

Einige Studien haben gezeigt, dass Melatonin als Zusatz zur Krebstherapie bei bestimmten Tumorentitäten die Therapie verbessern kann. Hierfür werden verschiedene Mechanismen postuliert: antioxidative und antiinflammatorische Eigenschaften, Beeinflussung der Angiogenese, eine Modulation von Apoptose-Signalwegen, z. B. Mitochondrien, Bax, Bcl-2 und endogene Apoptoserezeptoren und andere [21, 22]. Ob Melatonin ein empfehlenswertes Adjuvans zu einer Krebstherapie ist, lässt sich derzeit noch ebenso wenig beantworten wie die oben gestellte Frage, ob ein chronotherapeutischer Ansatz in der Onkologie einen klinisch relevanten Nutzen hat. Aber erste Ansätze lassen hoffen, dass das der Fall ist.

Nutzung zirkadianer Fluktuationen in der Krebstherapie

Zirkadiane Rhythmen der Prozesse, die die Pharmakokinetik der Krebstherapeutika beeinflussen, führen dazu, dass dieselbe Dosis einmal zu höheren und einmal zu niedrigeren Wirkstoffkonzentrationen (AUC, C_max, t_max) führt. Dies lässt sich eventuell nutzen, um eine stärkere therapeutische Wirkung zu erzielen, allerdings werden die toxischen Wirkungen gleichermaßen zunehmen. Zirkadiane Rhythmen der Prozesse, die die Pharmakodynamik beeinflussen (oder auch die Pharmakokinetik auf Einzelzell-Ebene wie die Expression von inaktivierenden Enzymen oder Transportern in der jeweiligen Zelle), bergen das Potenzial, dass therapeutische und toxische Wirkung entkoppelt werden können – wenn die zeitliche Fluktuation in Tumor- und in gesunden Zellen unterschiedlich verläuft. Damit wäre der therapeutische Index davon abhängig, zu welcher Tageszeit die Therapie gegeben wird (s. Abb. 2). In der oralen Krebstherapie müsste dieses Prinzip nicht an einer mangelnden Praktikabilität scheitern. Hier hat der Patient die Einnahmezeiten selbst in der Hand und bräuchte nur einen Wecker und Durchhaltevermögen. |