Wer sich auf die Herstellung von Biosimilars spezialisiert hat

Biosimilars wurden seit ihrer Einführung mit extrem viel Skepsis beäugt. Interessanterweise gab es zwei Peak-Perioden, während derer die skeptische Wahrnehmung den Biosimilars gegenüber besonders hoch war. Das war zum einen die Zeit um die Einführung der ersten Biosimilars (Somatropin und Epoetin) in den Jahren 2006 und 2007. Der Aufmerksamkeitspegel stieg dann ein zweites Mal im Jahre 2013 an, als mit einem Rituximab-­Biosimilar der erste biosimilare Antikörper zugelassen wurde.

Es ist dem klaren regulatorischen Regelwerk als Basis für die Zulassung von Biosimilars in Europa durch die Biosimilar Medicinal Products Working Party und der mit großer Kompetenz kompromisslosen Prüfung der zur Zulassung eines Biosimilars eingereichten Anträge bei der EMA zu verdanken, dass seit Einführung der besonderen Arzneimittelgruppe „Biosimilars“ bisher keine unerwarteten, da bisher nicht beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beim Einsatz von Biopharmazeutika bekannt geworden sind. Wäre das der Fall gewesen, wäre diese Arzneimittelgruppe unter einen generellen Beschuss geraten, der den Biosimilars generell ein abruptes Ende hätte bescheren können.

Folgende Firmen produzieren bisher erfolgreich Biosimilars für den Europäischen Markt:

• Amgen (USA): Adalimumab, Bevacizumab
• Boehringer Ingelheim (USA): Adalimumab
• Boehringer Ingelheim (Deutschland): Infliximab, Trastuzumab
• Sandoz / Cook Pharmica (Österreich / USA): Adalimumab
• Charles River Lab (USA): Adalimumab
• Sandoz (Österreich): Etanercept, Filgrastim, Rituximab, Somatropin
• Biogen Idec (USA): Adalimumab
• Shenzen Techdow (China): Enoxaparin-Natrium
• Rentschler Biopharma (Deutschland): Epoetin alfa
• Norbitec (Deutschland): Epoetin zeta
• Biogen Manufacturing (Dänemark): Etanercept, Infliximab, Trastuzumab
• Intas Pharmaceuticals (Indien): Filgrastim, Pegfilgrastim
• Hospira (Kroatien): Filgrastim
• Sicor Biotech (Litauen): Filgrastim
• KBI Biopharma (USA): Pegfilgrastim
• Polymun Scientific (Österreich): Follitropin alfa
• Merckle Biotec (Deutschland): Follitropin alfa
• Celltrion (Südkorea): Infliximab, Rituximab, Trastuzumab
• Lilly (USA / Puerto Rico): Insulin glargin
• MSD Sharp & Dohme (USA): Insulin glargin
• Biocon (Malaysia): Insulin glargin
• Sanofi-Aventis (Deutschland): Insulin lispro
• Richter-Helm Biologics (Deutschland): Teriparatid
• Patheon Biologics (Niederlande): Trastuzumab

Schaut man sich die Liste der Hersteller von Biosimilars an, so könnte dies teilweise Verwunderung auslösen. Etliche der aufgeführten Hersteller sind unter den Nicht-Spezialisten völlig unbekannt. Noch mehr mag erstaunen, dass diese sensiblen Produkte in Ländern (beispielsweise Indien, China, Malaysia) hergestellt werden, die zwar als Wirkstofflieferanten bekannt sind, denen jedoch hinsichtlich der Qualität der dort hergestellten Produkte nicht unbedingt bedingungsloses Vertrauen geschenkt wird. Länder wie Kroatien, Litauen sind als Wirkstofflieferanten hingegen eher unbekannt.

Nicht zuletzt unter dem Eindruck jüngster Arzneimittelskandale, in die Firmen gerade aus diesen Ländern involviert waren, kann man sich besorgt fragen, ob das akzeptabel ist. Diese auf den ersten Blick verständlichen Sorgen erweisen sich jedoch als weitestgehend unbegründet. Denn hier greift in besonderem Maße das Paradigma, dass der Prozess das Produkt ist, das Ende der 1980er-Jahre mit Einführung der Biopharmaka für diese Wirkstoffgruppe etabliert wurde. Danach wird dem Herstellungsprozess ein ganz besonderer Stellenwert einräumt, der es erforderlich macht, ihn tatsächlich auch regelmäßig zu kontrollieren. Jedes Unternehmen muss unabhängig davon, wo in der Welt sich der Herstellungsbetrieb befindet, alle allgemein gültigen GMP-Standards erfüllen, wenn es einen Wirkstoff für den EU-Markt herstellen will. Zur Durchsetzung dieser elementaren Forderung übernimmt die EMA die koordinierende Rolle für die regelmäßigen GMP-­Inspektionen der Produktionsstätten. Die Planung dieser routinemäßigen Inspektionen erfolgt auf Basis eines risikobasierten Ansatzes oder bei Verdacht auf Nichteinhaltung der Regeln.

Das dichte Überwachungssystem hat dazu geführt, dass sich Pharmaunternehmen in diesem High-Tech-­Bereich weniger auf Compliance-­Management, sondern vielmehr auf Qualitätsprozessmanagement konzen­trieren, um kompromisslos und nachhaltig erstklassige Produktqualitätsstandards zu erreichen. Zwar werden auch die Produktionsstätten für niedermolekulare Wirkstoffe inspiziert. Allerdings ist das Kon­troll­system für Anlagen, die Biopharmazeutika herstellen, wesentlich stringenter organisiert, da es Ende der 1980er-Jahre mit Einführung der Biopharma­zeutika fest installiert wurde. Unerträgliche Unregelmäßigkeiten, wie sie derzeit für niedermolekulare Wirkstoffe berichtet oder bestätigt werden, sind für Biopharmazeutika in diesem Ausmaß nicht denkbar. Dies ist gut und wichtig. Ebenso wichtig ist es, nicht von den Zuständen, die offensichtlich bei den niedermolekularen Wirkstoffen bestehen, auf die Biopharmazeutika zu extrapolieren. Das wiederum ist alles andere als selbstverständlich.

Mittlerweile sind bereits 49 Biosimilars für 16 Wirkstoffe durch die EMA zugelassen, die von 24 verschiedenen Firmen hergestellt werden, darunter auch Hersteller, die sich bisher nicht auf dem Generikamarkt engagiert haben, wie Amgen oder Boehringer Ingelheim (Tab. 1). Diejenigen Wirkstoffe, die vom gleichen Hersteller produziert werden, wie z. B. Ratiograstim^® und Tevagrastim^®, sind sogenannte Bioidenticals und können eigentlich bedenkenlos während einer Therapie gegeneinander ausgetauscht werden. Zulassungsinhaber für die Biosimilars sind 22 unterschiedliche Pharmaunternehmen, die sich wie bei Binocrit^® zum Teil von den Herstellern unterscheiden. Interessant sind die Biosimilars der Insulin-Muteine Insulin glargin und Insulin lispro: Lilly hat sich das Aventis-Produkt Lantus^® als Referenz vorgenommen, während Sanofi-Aventis das Humalog^® von Lilly kopiert. |