Neue „Karriere“ für Pioglitazon?

Die Prävalenzen der nicht-alkoholischen Fettleber (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) und ihrer entzündlichen Form, der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), nehmen gegenwärtig zu. Prognosen zufolge werden sie in den USA im Jahre 2020 die häufigsten Indikationen bei Patienten sein, die auf eine Lebertransplantation warten. Ohne Transplantation ist die Prognose ungünstig, denn etwa jeder zehnte bis fünfte NAFLD-Betroffene ent­wickelt eine höhergradige Fibrose. Spätstadium ist die Leberzirrhose, auch der Übergang in ein hepatozelluläres Karzinom ist möglich.

Keine zugelassenen Wirkstoffe

Derzeit sind keine Arzneimittel für NAFLD oder NASH zugelassen. Empfohlen werden hauptsächlich Lebensstiländerungen, insbesondere die Vermeidung von Alkohol sowie Gewichtsreduktion. Laut der aktuellen AWMF-Leitlinie „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen“ reicht die Datenlage für eine Empfehlung von pflanzlichen Wirkstoffen wie Silymarin oder Nahrungsergänzungsmitteln, z. B. mit Vitamin E, noch nicht aus. Dennoch gebe es Studien, die den Off- label-Gebrauch von Pioglitazon bei Patienten mit gesicherter NASH rechtfertigen können, so die Leitlinienautoren. Derzeit besitzt Pioglitazon nur eine Zulassung als Zweit- und Drittlinien-Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. In Deutschland ist die Bedeutung des Wirkstoffs im Versorgungsalltag relativ gering, da die Behandlung nur von privaten Krankenversicherungen erstattet wird.

Dass ausgerechnet Pioglitazon positiv bei einer Lebererkrankung wirken soll, mag zunächst überraschen. Denn bei Diabetikern mit eingeschränkter Leberfunktion ist der Wirkstoff kontraindiziert; vor und während einer Behandlung müssen die Transaminasen kontrolliert werden. Lebertoxizität ist möglicherweise ein Klasseneffekt der Glitazone. Deren erster Vertreter Tro­glitazon wurde wegen zahlreicher dadurch verursachter Todesfälle vom Markt genommen. Rosiglitazon (seit 2010 nicht mehr im Handel) wurde mit tödlichem Leberversagen in Verbindung gebracht, und unter Pioglitazon sind ebenfalls schwere Leberschäden beschrieben worden. Eine Gewichtszunahme als bekannte Nebenwirkung von Pioglitazon wäre bei NAFLD-Patienten ebenfalls kontraproduktiv, da sie ihr Gewicht reduzieren sollten. Außerdem wurde in Studien über ein erhöhtes Risiko für Harnblasen-, Prostata- und Pankreas-Karzinome sowie für Herzinsuffizienz berichtet. Dennoch spricht einiges für Pioglitazon. Denn der auch als Insulinsensitizer bezeichnete Wirkstoff beeinflusst den Glucose- und Lipidstoffwechsel positiv, indem er den Gamma-Subtyp des Peroxisomal Proliferator-activated Rezeptors (PPARγ) im Zellkern stimuliert. Insulin-Resistenz gilt als wichtiger pathogenetischer Faktor der nicht-alkoholischen Fettleber (s. Kasten).

Fibrosegrad verbessert

Die aktuelle Metaanalyse hatte acht randomisierte klinische Studien mit insgesamt 561 Patienten und einer Dauer zwischen sechs und 24 Monaten eingeschlossen. Ziel war es, die verfügbare Evidenz für einen positiven Einfluss einer Behandlung mit Pioglitazon (5 Studien, Tagesdosis 30 – 45 mg) oder Rosiglitazon (3 Studien) auf fibrotische Leberveränderungen darzustellen. Evaluiert wurde der Fibrosegrad, also das Ausmaß des Umbaus von Leber- zu Bindegewebe. Primärer Endpunkt war die Reduktion von Stadium F3 – F4 (hochgradige Fibrose bis Zirrhose) auf Stadium F0 – F2 (keine bis mittelgradige Fibrose). Die sekundären Endpunkte bildete eine Fibrose-Verbesserung jeglichen Grades sowie eine Rückbildung der NASH. Die Hauptaussage der Metaanalyse: eine Behandlung mit Pioglitazon führte – auch bei Nichtdiabetikern – zu signifikanten Verbesserungen bei primären und sekundären Endpunkten, insbesondere in den Pioglitazon-Studien.

Option bei fortgeschrittener Fibrose und NASH

Im Editorial der Fachzeitschrift weist Hal F. Yee, Medizinischer Direktor des County Department of Health Services in Los Angeles, Kalifornien, darauf hin, dass die Metaanalyse lediglich bei histologischen Merkmalen signifikante Verbesserungen gezeigt hat. Ob Pioglitazon auch in der Lage ist, klinische Endpunkte wie Aszites oder Enzephalopathie, die Notwendigkeit einer Lebertransplantation oder den leberbedingten Tod zu verbessern, bleibt unklar. Daher ist es nach Ansicht des Kommentators zu früh, Pioglitazon für NASH zu empfehlen.

Allenfalls könnte der Wirkstoff eine Option für Diabetiker sein, die an NASH und fortgeschrittener Fibrose erkrankt sind, denn bei diesen Patienten wurden Nutzen und Risiko von Pioglitazon umfangreich untersucht. |