Die Entdeckung des stäbchenförmigen Bakteriums Mycobacterium tuberculosis gelang 1882 dem Bakteriologen Robert Koch, 1905 erhielt er dafür den Nobelpreis für Medizin. Die Übertragung dieses bzw. eines anderen zum M.-tuberculosis-Komplex gehörenden Erregers erfolgt über Tröpfchen in der Atemluft. Voraussetzung dafür ist ein enger und mehrstündiger Kontakt mit einem Erkrankten mit offener Lungentuberkulose. Menschen mit schwacher Immunkompetenz sind besonders leicht infizierbar. Deshalb erhöht eine HIV-Infektion sowohl die Ansteckungsgefahr als auch die Aktivierung einer latenten Tuberkulose. Weltweit sind derzeit ca. 11% der neu diagnostizierten Tuberkulose-Patienten HIV-positiv. Unter AIDS-Patienten ist die Tuberkulose die häufigste Todesursache. Während bei der offenen Lungen-Tuberkulose die Erreger im Sputum nachweisbar sind, ist dies bei latenter Erkrankung nicht der Fall. Diese Patienten sind auch nicht ansteckend, da die Mykobakterien in Makrophagen verkapselt und von Abwehrzellen umgeben sind. Ein Haut- oder Bluttest ist bei diesen Menschen positiv. Je nach Immunstatus kann eine latente Erkrankung auch Jahrzehnte nach der Infektion noch ausbrechen. Außer der Lunge können beispielsweise die Haut, die Lymphknoten oder mehrere Organe gleichzeitig (Miliartuberkulose) betroffen sein.

Unspezifische Symptome erschweren Diagnose

Eine Tuberkulose entwickelt sich langsam (Inkubationszeit sechs bis acht Wochen), und die ersten Symptome wie hartnäckiger Husten und leichtes Fieber sind relativ unspezifisch. Weitere hinweisende Beschwerden sind starke Abgeschlagenheit, Nachtschweiß und eine Gewichtsabnahme von mehr als 10% im Laufe eines halben Jahres. Da die Erkrankung in Deutschland relativ selten (Inzidenz 7/100.000 Einwohner) auftritt, sind Ärzte meistens gering sensibilisiert. An Tuberkulose sollte insbesondere auch gedacht werden, wenn die beschriebenen Symptome einige Zeit nach Rückkehr von einer Fernreise auftreten. Durch gezielte Fragen im Beratungsgespräch können auch Apotheker dazu beitragen, die Diagnosestellung zu beschleunigen. Unter einer Therapie mit monoklonalen TNF-alpha-Antikörpern (Infliximab, Adalimumab) besteht das Risiko für die Aktivierung einer latenten Tuberkulose. Deshalb sind vor Therapiebeginn entsprechende Tests vorgeschrieben.

Ansteckungsgefahr gering eingeschätzt

Durch den Zustrom von Flüchtlingen ist bei vielen Menschen in Deutschland die Sorge gewachsen, dass Infektionskrankheiten, die bei uns an Bedeutung verloren haben, wieder verstärkt auftreten könnten – darunter auch die Tuberkulose. Da die Übertragung in Gemeinschaftsunterkünften tatsächlich eine Gefahr darstellen kann, schreibt das Infektionsschutzgesetz bei allen Asylsuchenden über 15 Jahren (mit Ausnahme von Schwangeren) vor der Aufnahme in die Einrichtung eine Röntgenuntersuchung vor. Menschen mit offener Lungentuberkulose können dadurch identifiziert, isoliert und einer Behandlung zugeführt werden. Das Ansteckungsrisiko für Tuberkulose in der Allgemeinbevölkerung schätzt das Robert Koch-Institut in Berlin (RKI) als sehr gering ein. Der Anstieg der Fallzahlen in Deutschland wird auch auf die umfangreichen Kontrolluntersuchungen der Gesundheitsämter zurückgeführt. In Deutschland sind die Fallzahlen durch die Migration von Menschen aus Ländern mit hoher Tuberkulose-Inzidenz von 2014 auf 2015 um circa 30% gestiegen.

Die Behandlung der Tuberkulose erfolgt heute ausschließlich mit einer Kombinationstherapie von mindestens vier Arzneimittel unterschiedlicher Angriffsorte und Wirkprinzipien. Dadurch können die Erreger auf unterschiedlichen Vermehrungsstufen gestoppt bzw. abgetötet und der Selektion resistenter Keime vorgebeugt werden (siehe Abbildung 1). Die Behandlung soll durchgängig über mindestens sechs Monate erfolgen. Eine intermittierende Behandlung wird in Deutschland nicht empfohlen. Patienten, deren Erreger gegen alle vier Erstrang-Arzneimittel (siehe Tabelle 1) sensibel sind, behandelt man zunächst zwei Monate lang (Initialphase) mit einer Kombinationstherapie aus diesen vier Wirkstoffen (in einigen Fällen, z. B. bei Kindern, nur drei). Daran schließt sich eine viermonatige Stabilisierungsphase mit zwei Wirkstoffen (Rifampicin und Isoniazid) an. Die Arzneimittel sollen morgens zusammen in einer Dosis eingenommen werden, da dann die beste Resorption erwartet werden kann. Zur Erhöhung der Adhärenz stehen Kombinationspräparate zur Verfügung.

Die lange Behandlungsdauer ist deshalb notwendig, weil sich die Mykobakterien sehr langsam vermehren sowie eine Zellwand mit hohem Lipidanteil besitzen, die das Eindringen der Wirkstoffe behindert. Bei kompliziertem Erkrankungsverlauf (z. B. bei Befall mehrerer Organe) sowie bei HIV-positiven Patienten muss die Therapiedauer häufig noch weiter verlängert werden. Bei Resistenzen (siehe Tabelle 2) oder Unverträglichkeiten werden Zweitrang-Arzneimittel (siehe Tabelle 1) eingesetzt. Für die Therapie der multiresistenten Tuberkulose (MDR-Tuberkulose) werden vier Zweitrang-Arzneimittel (zusätzlich gegebenenfalls Pyrazinamid) empfohlen. Die Behandlungsdauer sollte mindestens bei 20 Monaten liegen, wobei ein injizierbares Arzneimittel (Initialphase) mindestens über acht Monate verabreicht werden sollte. Das kann sich negativ auf die Adhärenz auswirken, insbesondere bei ambulanter Therapie. Viele Patienten brechen sie wegen Nebenwirkungen oder weil sie sich nach einigen Therapiewochen bereits besser fühlen, vorzeitig ab. Die Apotheke kann hier unterstützend wirken (siehe Kasten „Beratungshinweise bei ambulanter Tuberkulose-Behandlung“).

Fortschritte und neue Herausforderungen

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Global Tuberculosis Report 2016 sanken die Prävalenzraten zwischen 1990 und 2013 um 41%, die Zahl der Todesfälle um 45%. Zwischen 2000 und 2015 war es durch Präventions- und Behandlungsmaßnahmen gelungen, weltweit etwa 45 Millionen Menschenleben zu retten. Dennoch zählt die Tuberkulose weiterhin zu den zehn häufigsten Todesursachen weltweit mit 1,8 Millionen Todesfällen in 2015. Die Zahl der Neuerkrankungen betrug 2015 10,4 Millionen, das sind 28.500 jeden Tag. 1,2 Millionen Betroffene waren HIV-positiv. Insbesondere bei Kindern sind die Erkrankungszahlen und Todesfälle dramatisch angestiegen. 2014 erkrankten weltweit eine Million Kinder an Tuberkulose. Während in jenem Jahr 140.000 daran verstarben, waren es 2015 bereits 210.000. In Deutschland hat es nach dem historischen Tiefpunkt im Jahre 2012 (n = 4255) wieder einen leichten Anstieg bei den an das RKI gemeldeten Fällen gegeben (2013: 4325, 2014: 4533, 2015: 5865).

Eine der größten Herausforderungen bei der Bekämpfung der Tuberkulose ist die Ausbreitung multiresistenter Erregerstämme (MDR-Tuberkulose bzw. XDR-Tuberkulose, siehe Tabelle 2). 2015 sind schätzungsweise 480.000 neue Fälle mit MDR-Tuberkulose und zusätzlich rund 100.000 Rifampicin-resistente Fälle aufgetreten. Davon wurden 45% in China und in der Russischen Föderation registriert. Aktuelle Er­hebungen haben gezeigt, dass Menschen aus bestimmten Regionen Osteuropas (Moldawien, Tschetschenien) im Falle einer Infektion mit M. tuberculosis ein teilweise mehr als 50%iges Risiko besitzen, Träger eines multiresistenten Stammes zu sein.

Um die Tuberkulose-Epidemie zu beenden, haben sich die Vereinten Nationen und die WHO klare Ziele gesetzt. Bis 2030 soll im Vergleich mit 2015 eine 90%ige Reduktion bei den Todesfällen und eine 80%ige Reduktion bei den Neuerkrankungen erzielt werden. Als Zwischenstand will man bis 2020 eine 35%ige Reduktion der Todesfallzahlen und eine 20%ige Verringerung der Inzidenzrate, jeweils bezogen auf 2015, erreichen. Ob das gelingen kann, ist ungewiss. Denn um dieses Ziel zu erreichen, müsste sich die Inzidenzrate zunächst bis 2020 jährlich um 4 bis 5% verringern. Zwischen 2014 und 2015 ist sie jedoch nur um 1,5% gesunken. Nur sechs Länder – Indien, Indonesien, China, Nigeria, Pakistan und Südafrika – tragen zu 60% der Neuerkrankungen bei. Daher wird das Erreichen von Eradikationszielen vor allem davon abhängen, wie gut es gelingt, die Prävention und Behandlung in diesen Ländern zu verbessern. Die WHO beklagt, dass große Finanzierungslücken sowohl in den Tuberkulose-Präventions- und Behandlungsprogrammen weltweit als auch bei den Kosten für Forschung und Entwicklung bestehen.

Intensivierung der Tuberkulose-Prophylaxe

Die WHO plädiert außerdem dafür, die präventive Behandlung der Tuberkulose zu intensivieren. Bei präventiver Arzneimittelgabe muss unterschieden werden zwischen der Behandlung infizierter und nicht infizierter Personen. Patienten mit latenter Tuberkulose können eine Chemoprävention erhalten, beispielsweise Isoniazid über neun Monate, bei Isoniazid-Resistenz Rifampicin über drei bis vier Monate. Unter Chemo­prophylaxe wird dagegen die vorbeugende Behandlung exponierter Personen verstanden, die sich nicht infiziert haben bzw. deren Infektion noch nicht nachweisbar ist.

Gemeinsame Anstrengungen sind notwendig

Nach Einschätzung der WHO sind jährlich zwei Milliarden US-Dollar für die Tuberkulose-Erforschung und die Entwicklung neuer Präventions- und Behandlungsstrategien notwendig. In der Dekade 2005 bis 2014 konnten jedoch nie mehr als 0,7 Milliarden US-Dollar jährlich bereitgestellt werden. Diese Finanzierungslücke gilt es zu schließen, so die WHO.

Die forschenden Pharmafirmen haben seit den frühen 2000er-Jahren ihre Aktivitäten zur Entwicklung neuer Antituberkulotika deutlich verstärkt. Den größten Teil der Projekte betreiben die Unternehmen im Rahmen von Produktentwicklungspartnerschaften (Product Development Partnerships, PDP), das heißt gemeinsam mit anderen Unternehmen sowie Stiftungen, Forschungseinrichtungen, regierungsnahen und anderen Organisationen. Beispiele sind die TB Alliance und die Tuberculosis Vaccine Initiative (TBVI). Im Rahmen solcher Partnerschaften tragen die Pharmafirmen den finanziellen Entwicklungsaufwand nicht allein; sie verpflichten sich im Gegenzug, jedes aus dieser Zusammenarbeit hervorgehende Arzneimittel an einkommensschwache Länder zu Sonderkonditionen zu liefern. Wirkstoffe, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden, zeigt Tabelle 3. Die Impfung gegen Tuberkulose (BCG-Impfung) wird von der STIKO seit 1998 nicht mehr empfohlen. Dies entspricht der WHO-Empfehlung, in Bevölkerungsgruppen mit einem Tbc-Infektionsrisiko unter 0,1% keine generelle BCG-Impfung durchzuführen. Weitere Gründe für die Nicht-Empfehlung der STIKO ist eine nicht sicher belegbare Wirksamkeit der Impfung – in Metaanalysen lag der Impfschutz lediglich bei ca. 50% bezogen auf eine pulmonale Erkrankung – und die zahlreichen Nebenwirkungen. Derzeit ist in Deutschland kein Tuberkulose-Impfstoff zugelassen; international ist ein BCG-Impfstoff ver­fügbar (BCG: Bacille Calmette-Guérin, nach den Franzosen Albert Calmette und Camille Guérin benannter attenuierter Erreger, den sie aus dem Wildtyp von Mycobacterium bovis gezüchtet haben). Zurzeit wird im Rahmen zahlreicher Projekte (siehe Tabelle 4) an neuen Tuberkulose-Vakzinen gearbeitet. Besondere Bedeutung besitzt die rechtzeitige Identifizierung von Patienten mit resistenten Erregern. 2016 wurden von der WHO vier neue diagnostische Tests geprüft und empfohlen, mit deren Hilfe Resistenzen gegen Erstrang- und Zweitrang-Antituberkulotika identifiziert werden können; für 2017 werden weitere erwartet. |