Wenn’s plötzlich nicht mehr läuft

Mit 25,4% aller Krebsdiagnosen ist das Prostatakarzinom der häufigste maligne Tumor des Mannes in Deutschland. Im Jahr 2012 erkrankten rund 63.710 Männer neu, die Prognose für 2016 beträgt etwa 66.900 Neuerkrankungen. In Bezug auf tödlich verlaufende Krebserkrankungen bei Männern steht das Prostatakarzinom mit 10,1% an dritter Stelle. Pro Jahr sterben in Deutschland etwa 12.000 Betroffene an seinen Folgen. In Europa zeigt die Inzidenz ein Nord-Süd-Gefälle. So erkranken etwa in Schweden rund zweieinhalb mehr Männer an Prostatakrebs als in Spanien. Die weltweit höchsten Erkrankungsraten finden sich in den USA, insbesondere bei afroamerikanischen Männern (185,4 Fälle pro 100.000 Einwohner). Letzteres spricht dafür, dass auch ausgeprägte ethnische Unterschiede in der Häufigkeit bestehen. Bei Afroamerikanern und Afrikanern ist das Prostatakarzinom deutlich verbreiteter als bei Europäern. Die niedrigste Inzidenzrate findet sich bei Asiaten.

Alter wichtigster Risikofaktor

Über die Ursachen, die zur Entstehung des Prostatakarzinoms führen, liegen bislang nur wenige gesicherte Erkenntnisse vor. Als wichtigster Risikofaktor gilt das fortgeschrittene Lebensalter. Während das Prostatakarzinom vor dem 50. Lebensjahr so gut wie nie auftritt, steigt die Erkrankungshäufigkeit in der anschließenden Dekade sprunghaft an. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 69 Jahren.

Man geht davon aus, dass in den westlichen Industrieländern etwa 40% der männlichen Bevölkerung das Risiko tragen, im Laufe ihres Lebens an Prostatakrebs zu erkranken. Da dieses Karzinom jedoch – auch unbehandelt – häufig eher langsam wächst, entwickelt sich nur bei etwa 10% der Männer eine klinische Symptomatik und nur etwa 3% versterben daran. Diese Diskrepanz erklärt sich im Wesent­lichen durch einen steigenden Anteil von Karzinomen im Frühstadium mit kleinem Tumorvolumen, die durch die Früherkennungsmaßnahmen (vor allem durch den PSA-Test, siehe unten) der letzten 20 Jahre entdeckt wurden. Es wird geschätzt, dass bis zu 80% dieser diagnostizierten Karzinome nicht zum Tode führen, weil die Betroffenen aus anderen Gründen versterben.

Verschiedene Genpolymorphismen

Ein weiterer allgemein anerkannter Risikofaktor ist die genetische Disposition. So haben Männer, deren Väter und/oder Brüder an Prostatakrebs erkrankt sind oder waren, ein mindestens zweifach erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens ebenfalls ein Prostatakarzinom zu entwickeln. Sind mehrere erstgradige Verwandte betroffen, steigt das Erkrankungsrisiko auf das Fünf- bis Elffache. Weiterhin ist das Prostatakrebsrisiko umso höher, je jünger das betroffene Familienmitglied war oder ist.

Die zugrunde liegenden molekularbiologischen Veränderungen betreffen sogenannte Onkogene – im Genom menschlicher Zellen gefundene Gene, deren Expression bestimmte Genprodukte (z. B. Proteine) erzeugt, welche die Ursache der Transformation gesunder Zellen in Tumorzellen darstellen können. Beim Prostatakarzinom wurden in den letzten Jahren immer wieder Fusionen der ETS-Onkogen-Familie (z. B. ERG, ETV1) mit verschiedenen Partnern beschrieben. Besonders häufig kam es hierbei zur Fusion von ERG mit dem Androgen-regulierten Gen TMPRSS2. Diese ist nur beim Prostatakarzinom nachweisbar (etwa in Urinproben nach Prostatamassage), nicht jedoch beim benignen Prostatasyndrom oder bei entzündlichen Prozessen. Auch scheinen ERG-TMPRSS2-positive Tumore aggressiver zu wachsen als fusionsnegative Karzinome.

Umweltfaktoren im Verdacht

Neben den genannten gibt es noch weitere Faktoren, deren Assoziation mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms diskutiert wird. Allerdings betrachten weder die deutschen noch die europäischen Leitlinien diese Faktoren als überzeugend genug, um daraus verbindliche Statements oder Empfehlungen abzuleiten:

• Ernährung: Epidemiologische Daten aus den USA sprechen dafür, dass durch die „Amerikanisierung“ eingewanderter Asiaten deren bislang niedriges Prostatakrebsrisiko deutlich anstieg. Nicht zuletzt in diesem Zusammenhang weisen verschiedene Untersuchungen darauf hin, dass der Verzehr von rotem Fleisch das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, um mindestens 30% erhöht. Hierbei scheinen nicht nur tierische Fette eine Rolle zu spielen, sondern auch Karzinogene wie heterozyklische Amine, wie sie beim Braten oder Grillen entstehen. Demgegenüber schienen Phytoöstrogene wie Soja und vor allem in Tomaten enthaltene Lycopene in mehreren Studien eine protektive Wirkung zu zeigen. Wie allerdings die Neuauswertung der langjährigen SELECT-Studie von 2014 ergab, scheint die Gabe von Selen und Vitamin E entgegen der bisherigen Annahme das Prostatakrebsrisiko sogar zu erhöhen.
• metabolisches Syndrom: Auch hier sind die Daten widersprüchlich. Zum einen ist der Einfluss der Adipositas auf die Entwicklung eines Prostatakarzinoms umstritten, auch erhöht eine Diabetes-Erkrankung das Krebsrisiko hier offensichtlich nicht. Zum anderen scheinen erhöhte Werte von Body-Mass-Index, arteriellem Blutdruck sowie mit erhöhter inflammatorischer Aktivität einhergehende Mediatoren die Mortalität des Prostatakarzinoms zu steigern.
• Tabakkonsum: Rauchen (zum Zeitpunkt der Diagnose) erhöht – als unabhängiger Risikofaktor – nicht nur das Risiko für ein fortgeschrittenes, sondern auch für ein Rezidiv eines Prostatakarzinoms.

Urologische Risikofaktoren

Chronische Entzündungsreaktionen (auch im Rahmen sexuell übertragbarer Erkrankungen) werden von manchen Autoren mit einem höheren Prostatakrebsrisiko in Verbindung gebracht. Bei einer Prostatitis führt eine chronische Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und reaktiven Sauerstoffspezies zunächst zu einer proliferativen inflammatorischen Atrophie, dann zu einer prostatischen intraepithelialen Neoplasie (siehe unten). Ob das benigne Prostatasyndrom ebenfalls einen Risikofaktor darstellt, ist dagegen umstritten. In einzelnen Untersuchungen war eine klinisch manifeste Prostatahyperplasie mit einem erhöhten Krebsrisiko sowie einer erhöhten Mortalität verbunden.

Auch die Datenlage zur Vasektomie ist nicht eindeutig: Bislang konnten keine allgemeingültigen Hinweise dafür gefunden werden, dass eine Sterilisation das individuelle Risiko eines Mannes für Prostatakrebs erhöht. Eine amerikanische Langzeitstudie mit rund 50.000 Teilnehmern deutet allerdings an, dass besonders aggressiv wachsende Karzinome mit einer vorhergehenden Vasektomie korrelieren könnten.

Was hormonale Einflussfaktoren betreffen, so stimulieren Androgene das Wachstum, die Funktion und die Proliferation der Prostatazellen. In einer Metaanalyse führte eine Testo­steronkonzentration in der höchsten Quartile des Normbereichs zu einem 2,34-fach erhöhten Karzinomrisiko, wobei sich eine solche Korrelation für den biologisch aktiven Metaboliten jedoch nicht nachweisen ließ. Daher haben laut aktueller Leitlinie „Testosteron-Serumwerte keinen prädiktiven Wert für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms“. Bei hypogonadalen Patienten ohne klinisch erkennbaren Prostatakrebs könne daher Testosteron substituiert werden – allerdings unter regelmäßiger Hormon- und PSA-Kontrolle.

Langsames Tumorwachstum

Rund 97% aller malignen Prostatatumoren sind Adenokarzinome, entstehen also aus entarteten Drüsenzellen. Wie das kolorektale wächst auch das Prostatakarzinom eher langsam, zeigt aber im Gegensatz zum Darmkrebs keine typische Adenom-Karzinom-Sequenz. Mit einem Carcinoma in situ vergleichbar ist ein Übergangsstadium zum manifesten Karzinom, welches als prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) bezeichnet wird. Makroskopisch zeigt sich das Prostatakarzinom im Präparat als derbe, graugelbe und relativ scharf begrenzte Herde.

Bezogen auf das anatomische Prostatamodell nach McNeal beginnt der Krebs bei rund drei Viertel der Betroffenen in der peripheren Zone, die den unteren bis hinteren (rektalen), äußeren Anteil der Drüse bildet (siehe Abbildung 1). Im weiteren Verlauf kann der Tumor in Richtung zentraler Zone wachsen, die Organkapsel durchbrechen und die Samenblasen, den Blasenhals oder das Rektum infiltrieren. Lymphogen metastasiert das Prostatakarzinom vor allem in die Lymphknoten des kleinen Beckens und der Leiste, hämatogen zu 80 bis 90% in die Knochen des Achsenskeletts (Lenden- und Brustwirbelsäule, Kreuzbein, Becken, Oberschenkel). Seltener finden sich Fernmetastasen in Leber oder Lunge.

Häufig zuerst ein Tastbefund

Tückischerweise verursacht Prostatakrebs im Frühstadium keine eindeutigen Symptome. In vielen Fällen entsteht der Verdacht auf ein Prostatakarzinom durch einen tastbaren Rektalbefund und/oder einen erhöhten PSA-Wert im Rahmen der Früherkennung. Beim lokal begrenzten Karzinom kommt es durch die Einengung der Harnröhre häufig zu Miktionsstörungen, die allerdings auch Zeichen eines (eventuell gleichzeitig bestehenden!) benignen Prostatasyndroms sein können. Zu den obstruktiven Symptomen gehören

• verzögerter Beginn des Wasserlassens,
• verlängerte Miktion mit abgeschwächtem Strahl,
• unterbrochener Harnstrahl bzw. kleine Miktions­volumina,
• Nachträufeln.

Vor allem, wenn sich der Tumor auf Nachbarorgane wie Harnröhre oder Harnblase ausbreitet, kann es auch zu irritativen Symptomen kommen, so z. B. zu

• Harndrang mindestens zweimal pro Nacht (Nykturie),
• häufigem Harndrang mit meist geringer Harnmenge (Pollakisurie),
• erschwertem (Dysurie) oder schmerzhaftem Wasserlassen (Algurie),
• Restharngefühl.

Metastasen meist in Knochen

Ebenso kann ein großes Prostatakarzinom das Darmlumen von außen einengen und (schmerzhafte) Stuhlbeschwerden – vor allem Obstipation – zur Folge haben. Blut im Stuhl ist nicht nur ein Alarmsignal für ein kolorektales, sondern auch für ein das Rektum infiltrierendes Prostatakarzinom.

Während Lymphknotenmetastasen zu Lymphödemen der Beine und des Hodensacks führen können, dominiert bei der Fernmetastasierung der Knochenbefall. Typische Hinweise sind Schmerzen im Bereich der Wirbelsäule, des Kreuzbeins, des Beckens und des Oberschenkelknochens; im Extremfall drohen sogar Spontanfrakturen. Da häufig die Lendenwirbelsäule betroffen ist, kommen auch Kompressionssyndrome des Rückenmarks vor, beispielweise eine Querschnittssymptomatik oder ein Cauda-equina-Syndrom. Erektionsstörungen sind Zeichen einer Infiltration von Nerven im Kreuzbeinbereich.

Genaue Risikoeinteilung obligat

Um die Schwere der Krebserkrankung und ihre adäquaten Therapieoptionen zu beurteilen, sind – neben dem Patientenalter – mehrere Charakteristika des Prostatakarzinoms zu berücksichtigen (siehe Tabelle 1):

• Aktivität des Krebsstoffwechsels: Freisetzung des prostata­spezifischen Antigens (PSA, siehe Kasten „PSA – der Prostata-Marker“).
• Ausdehnung des Karzinoms entsprechend der TNM-Klassifikation (Staging): Die Einteilung erfolgt nach der Größe des Tumors in der Prostata (T), nach dem Befall der Lymphknoten (N) und nach dem Vorhandensein von Metastasen in anderen Organen (M). Hierbei bedeutet T2 einen auf die Prostatakapsel begrenzten Tumor (= lokal begrenztes Karzinom) und T3 einen über die Prostatakapsel hinauswachsenden Tumor (= lokal fortgeschrittenes Karzinom).
• Differenzierungsgrad mithilfe des Gleason-Scores: Die unterschiedlichen, nebeneinander vorkommenden histopathologischen Erscheinungsbilder werden in einer Graduierung von 1 bis 5 eingeteilt (1 = gut differenziert, 5 = sehr schlecht differenziert). Aus den beiden schlechtesten Werten wird dann die Summe gebildet, mit der auf die Aggressivität des Tumors geschlossen werden kann (2 = wenig aggressiv, 10 = hoch aggressiv).
• Resektionsrand des Operationspräparates: R0 = Resektionsrand tumorfrei, R1 = Resektionsrand mit Tumorzellen, das heißt bei der Operation blieb Resttumor bzw. Krebsgewebe zurück.

Die Behandlung des Prostatakarzinoms ist komplex und abhängig von Tumorstadium und Progressionsrisiko sowie von der Konstellation im Einzelfall, etwa Faktoren wie Alter, Lebenserwartung, Begleiterkrankungen und Patientenpräferenz. In allen Stadien gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten (siehe Abbildung 2). Im Zweifelsfall sollte in interdisziplinären Tumorkonferenzen die jeweils optimale Strategie erarbeitet und dem Patienten vorgeschlagen werden. Bei älteren Patienten mit lokal begrenztem Karzinom und niedriger Risikostufe kann gegebenenfalls als Alternative auch die aktive Überwachung gewählt werden. Entscheidet man sich zu einer aktiven Therapieform, bestehen folgende Optionen:

• Die radikale Prostatektomie als Therapie der ersten Wahl beim lokal begrenzten Karzinom aller Risikogruppen. Hierbei wird die gesamte Prostata entfernt, wobei der Resektionsrand tumorfrei sein sollte (R0), und sowohl die Harnkontinenz als auch die Erektionsfähigkeit erhalten werden sollte (Nerv-erhaltende Operationstechnik). Die gleichzeitige Entfernung der Lymphknoten ist umstritten, da sich die Prognose des Patienten dadurch wohl nicht verbessert.
• Ebenso gilt die perkutane Strahlentherapie als primäre Therapieoption beim lokal begrenzten Prostatakarzinom aller Risikogruppen. Die sogenannte dreidimensionale konformale Strahlentherapie ermöglicht durch computergestützte Konfiguration der Parameter eine gezielte Dosiserhöhung für eine präzisere Tumorkontrolle. Empfohlen wird hierbei eine Dosis von mindestens 74 Gy, aber unter 80 Gy. Patienten mit hohem Risiko sollen zusätzlich zur perkutanen Strahlentherapie eine hormon­ablative Therapie erhalten (der alleinigen Strahlentherapie überlegen).
• Auch die HDR-Brachytherapie (High Dose Rate Brachytherapie) in Kombination mit der perkutanen Strahlentherapie ist eine primäre Option, zumindest bei Patienten mit lokal begrenzten Tumoren des mittleren und hohen Risikoprofils. Bei dieser auch als Afterloading bezeichneten Technik wird eine Strahlenquelle (z. B. Iridium-192) mittels einer Sonde in das Rektum eingebracht.
• Eine zusätzliche hormonablative Therapie verbessert das Outcome der perkutanen Strahlentherapie. Sie wird empfohlen bei Patienten mit lokal begrenztem (mittleres und hohes Risiko) sowie lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs. Das Wirkprinzip beruht darauf, dass Prostatakarzinomzellen durch die männlichen Hormone in ihrem Wachstum gefördert werden. Eingesetzt werden können
• Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)-Agonisten wie Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, Buserelin und Histrelin,
• GnRH-Antagonisten wie Abarelix und Degarelix,
• nicht-steroidale Anti-Androgene wie Bicalutamid und Flutamid,
• Cytochrom-P450-Hemmer wie Abirateron.
• Lymphadenektomie: Es ist derzeit nicht gesichert, dass eine ausgedehnte Entfernung der Lymphknoten ohne adjuvante Maßnahmen (z. B. Hormontherapie) einen Überlebensvorteil bewirkt. Falls man sich dazu entschließt, sollten mindestens zehn Lymphknoten entfernt werden.
• Eine Chemotherapie ist indiziert bei Patienten, die auf eine Hormontherapie nicht (mehr) ansprechen und/oder unter Beschwerden aufgrund von Metastasen leiden. Bei asymptomatischer oder gering symptomatischer Erkrankung werden Substanzen wie Abirateron, Docetaxel oder Sipuleucel-T empfohlen. Befindet sich der Patient in einem symptomatischen und metastasierten Stadium, kann mit Docetaxel, Abirateron und dem Radionuklid Radium-223 behandelt werden, gegebenenfalls auch in Kombination. Die Therapie mit Docetaxel ist mit stärkeren Nebenwirkungen belastet.
• Therapie von Knochenmetastasen: Hier wird zumeist das Bisphosphonat Zoledronsäure gegeben. Eine Alternative ist Denosumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der ebenfalls den Knochenabbau hemmt.

Die Psyche nicht vergessen

Zusätzlich zum Diagnoseschock können auch der Verlauf und die Therapie der Krebserkrankung schwer belastend sein. Der betroffene Mann muss sich mit Beeinträchtigungen in verschiedenen Bereichen auseinandersetzen, beispielsweise mit

• körperlichen Symptomen und Funktionsstörungen (Inkontinenz, Impotenz),
• Schmerzen und Einschränkung der Leistungsfähigkeit (gegebenenfalls auch beruflich),
• Angst sowie Störungen seines emotionalen Wohlbefindens (einschließlich Sexualität, Intimität),
• der Gefahr des sozialen Rückzugs.

Daher gilt auch die psychosoziale Versorgung von Karzinompatienten (idealerweise zusammen mit seinen Angehörigen) als essenzieller Bestandteil einer umfassenden onkologischen Behandlung. |