CYP2C19-Genotyp und Clopidogrel

Grundlage für die Boxed Warning der FDA vom März 2010 war eine Cross-over-Studie an 40 gesunden Probanden, je zehn aus jeder Stoffwechselgruppe (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam). Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf die Konzentration des aktiven Metaboliten und die Plättchenaggregation (Messung ex vivo) wurde untersucht. Jede Gruppe wurde zu Beginn für eines von zwei Dosierschemata randomisiert, die über je fünf Tage angewendet wurden: Eine Initialdosis von 300 mg Clopidogrel gefolgt von 75 mg pro Tag bzw. eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel mit anschließend 150 mg pro Tag. Nach einer Wash-out-Phase erhielt jeder Teilnehmer die jeweils andere Dosierung. Im Vergleich zu Schnell-Metabolisieren zeigte sich dabei eine geringere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten sowie eine verminderte Inhibition der Plättchenaggregation bei Langsam-Metabolisierern. Die FDA weist aus diesem Grund darauf hin, dass bei Patienten mit Langsam-Metabolisierer-Status ein verringertes Ansprechen auf eine Therapie mit Clopidogrel möglich ist, das in schlechteren klinischen Ergebnissen für diese Patienten resultieren kann. Eine Änderung der medikamentösen Therapie oder eine Erhöhung der Dosierung kann bei betroffenen Patienten erwogen werden, wobei noch keine Daten zur Dosisanpassung bei Langsam-Metabolisierern existieren.

Seit Veröffentlichung der FDA-Meldung wird der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf eine Therapie mit Clopidogrel sowie die Frage nach einer daraus resultierenden standardmäßigen Gentestung kontrovers diskutiert. Amerikanische Fachgesellschaften wie die American Heart Association oder die American College of Cardiologists Foundation werfen der FDA eine Überbewertung der zugrunde liegenden Studie vor, da die Daten nicht ausreichend klären, ob aufgrund der geringeren Plättchenaggregation die Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei Langsam-Metabolisierern erhöht ist. Nicht unerhebliche Zusatzkosten von bis zu 500 US-Dollar pro Patient für eine routinemäßige Testung stehen einem nicht erwiesenen klinischen Nutzen gegenüber, der erst durch weitere Studien belegt werden muss, so ihre Argumentation.

Ein Gentest für alle?

Eine Metaanalyse sollte daher nun die aktuelle Datenlage bewerten. 32 Studien wurden in die Auswertung mit einbezogen. Ziel der Metaanalyse war es, festzustellen, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Stoffwechselstatus von Patienten und der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse gibt.

Als problematisch bei dieser Auswertung zeigte sich die große methodische Vielfalt der erfassten Arbeiten. Die überwiegende Zahl waren prospektive Kohortenstudien, bei einigen wenigen handelte es sich um Fall-Kontrollstudien. Nur sechs randomisierte, kontrollierte Studien wurden mit einbezogen, wovon jedoch keine für die Fragestellung der Metaanalyse konzipiert war; bei den Auswertungen nach Genotyp handelte es sich um Subgruppenanalysen. Weitere Abweichungen zwischen den Studien ergaben sich durch die Einschlusskriterien, die Patientencharakteristika, die getesteten Allele, die erfassten Endpunkte und die Anzahl der Studienteilnehmer. Eine genaue Übersicht über die Eigenschaften der eingeschlossenen Studien finden Sie in der Tabelle.

Die Metaanalyse konnte Assoziationen zwischen CYP2C19 Genotyp und der Konzentration an aktivem Metaboliten zeigen. Die AUC_0-t von der Zeit der Einnahme bis zur letzten messbaren Konzentration war bei Trägern eines Loss-of-function-Allels um 0,14 μM/h geringer im Vergleich zu Trägern der Allele *1 bzw. *17. Die Auswertung von vier der sechs randomisierten kontrollierten Studien zeigte außerdem eine verminderte Inhibition der Plättchenaggregation bei Trägern zweier Loss-of-function-Allele im Vergleich zu Trägern eines oder keines Loss-of-function-Allels. Ein signifikanter Zusammenhang zu daraus resultierenden kardiovaskulären Ereignissen konnte aber nicht abgeleitet werden. Vor allem die Inhomogenität der Studien und eine nachgewiesene Small-study-Bias, das heißt die Verzerrung statistischer Ergebnisse bei kleineren Studien, deren Fallzahl für die Fragestellung zu gering ist, erschwerten eine aussagekräftige Auswertung der Daten.

Auch wenn eine Standardtestung auf CYP2C19-Polymorphismen momentan umstritten ist, sollten Hinweise, dass Clopidogrel bei einigen Patienten nicht vollständig wirkt, ernst genommen werden. Aufgrund der Folgen für den Patienten, die sich aus einer inadäquaten Thrombozytenhemmung ergeben können, sollte im Einzelfall entschieden werden, ob ein Test durchgeführt wird und welche Folgen für die Therapie, d. h. Dosisanpassung oder medikamentöse Umstellung, daraus abgeleitet werden. Eine Erhöhung der Clopidogrel-Dosis kann das Risiko für Blutungen erhöhen, zumal keine Daten zur Dosierung bei Langsam-Metabolisieren vorliegen. Ein Umstellen auf andere Wirkstoffe wie Prasugrel oder Ticagrelor, beide nicht von CYP2C19-Polymorphismen betroffen, könnte hier eine Alternative darstellen.

Ob sich die finanzielle Investition in die genetische Identifikation von CYP2C19-Polymorphismen auch in einer verbesserten Rate kardiovaskulärer Ereignisse für den einzelnen Patienten niederschlägt und damit langfristig Kosten sparen kann, muss in Zukunft noch durch aussagekräftige Studien festgestellt werden, da diese in der momentanen Diskussion noch fehlen.

Apothekerin Monika Alter

DAZ 2012, Nr. 12, S. 50