Clopidogrel und die Bedeutung von CYP2C19

Die duale plättchenhemmende Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) und dem Thienopyridinderivat Clopidogrel, das die P2Y12-Rezeptoren des Thrombozyten irreversibel inhibiert, ist seit mehr als einem Jahrzehnt die etablierte Standardtherapie nach katheterinterventionellen Eingriffen an den Herzkranzgefäßen.

Erhebliche Varibilität

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass eine erhebliche Variabilität in der plättchenhemmenden Wirkung von Clopidogrel unter gebräuchlichen Dosierungen von Clopidogrel besteht [1, 2]. Patienten nach Koronarintervention mit Implantation von Drahtstützen (Stents) haben bei unzureichender plättchenhemmender Wirkung von Clopidogrel ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, Stentthrombose) nach dem Eingriff [3, 4].

CYP2C19-Mutation ist ...

Clopidogrel ist ein sogenanntes Pro-Drug, aus dem durch Metabolismus in der Leber erst der thrombozytenhemmende Metabolit gebildet wird. Am Metabolismus sind verschiedene Isoenzyme des Cytochrom P450-Systems (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) beteiligt, die alle polymorph exprimiert werden. Eine Schlüsselrolle kommt dabei CYP2C19 zu, da zudem ca. 30% der kaukasischen Bevölkerung in einem oder beiden Allelen eine Mutation tragen (CYP2C19*2,*3,*4 oder *5), wodurch die Stoffwechselleistung des Enzyms CYP2C19 stark eingeschränkt wird bzw. vollständig verloren geht ("loss-of-function – LOF"). Aufgrund der genetisch bedingten Einflüsse auf die CYP2C19-Stoffwechselaktivität ist die thrombozytenhemmende Wirkung von Clopidogrel bei Trägern dieser Mutation herabgesetzt [4].

... klinisch bedeutsam

Die klinische Bedeutung wurde im Januar 2009 in einer Subgruppen-Analyse der TRITON-TIMI 38 Studie [5] sowie Auswertungen von zwei Registern in Frankreich gezeigt [6, 7]. Bei Patienten mit eingeschränkter CYP2C19-Stoffwechselaktivität traten signifikant häufiger kardiovaskuläre Ereignisse auf. Meta-Analysen, die die Daten von mehreren Einzelstudien zusammen ausgewertet haben, haben die Assoziation zwischen den CYP2C19-Mutationen und häufigeren ischämischen Ereignissen bei Patienten nach Koronarintervention bestätigt [8 – 10].

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat daraufhin am 12. März 2010 veranlasst, dass in die Gebrauchsanweisung für Plavix^® (Clopidogrel) eine sogenannte "boxed warning" eingefügt wurde:

• Die Wirksamkeit von Clopidogrel ist bei Patienten, die "poor metabolizer” von Clopidogrel sind, eingeschränkt, da diese Clopidogrel nicht ausreichend in den aktiven Metaboliten umwandeln können.
• Fachkreise werden darauf hingewiesen, dass Tests verfügbar sind, die genetische Unterschiede in der Funktion von CYP2C19 nachweisen können.
• Ärzte sollen einen anderen Thrombozytenfunktionshemmer oder andere Dosierungen von Clopidogrel bei "poor metabolizern” in Erwägung ziehen.

3 von 4 neuen Studien bestätigen Assoziation

Aktuell sind im August/September jetzt vier weitere Publikationen erschienen, die Daten zu genetischen Einflüssen insbesondere CYP2C19 auf die klinischen Ereignisse bei Clopidogrel-behandelten Patienten berichten [11 – 14]. Die Assoziation zwischen CYP2C19 "loss-of-function"-Allelen und erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wird in drei der Studien bestätigt [11, 12, 14]. Im Gegensatz dazu fanden Paré und Mitarbeiter überraschend keinen Einfluss der CYP2C19 "loss-of-function"-Allele auf die Wirksamkeit und die Sicherheit von Clopidogrel. Die Autoren untersuchten in einer Post-hoc-Analyse die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp in Subgruppen von Patienten der CURE-Studie und der ACTIVE-A-Studie [13].

Zu geringe Patientenzahl ...

Die ACTIVE-A-Studie konnte bei Patienten mit Vorhofflimmern den Vorteil der Kombination von Clopidogrel plus ASS im Vergleich zur Monotherapie mit ASS und im Gesamtkollektiv von 7554 Patienten anhand einer 11% relativen Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse zeigen [15]. Der Nutzen der zusätzlichen Behandlung mit Clopidogrel ist im jetzt untersuchten Subkollektiv von nur noch 1156 Patienten aufgrund der zu geringen Patientenzahl nicht nachweisbar, und deshalb kann auch kein Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf vaskuläre Ereignisse unter Clopidogrel festgestellt werden.

... und zu wenig interventionell behandelte Patienten

Die CURE-Studie hat vor mehr als zehn Jahren bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom die Kombination von Clopidogrel plus ASS mit einer ASS-Monotherapie verglichen. Kardiovaskuläre Ereignisse wurden in der aktuellen Auswertung durch die Kombination von Clopidogrel plus ASS bei Patienten mit voll funktionsfähigem CYP2C19 (Wildtyp) um 28%, und bei Trägern von CYP2C19-"LOF"-Allelen mit 31% in vergleichbarem Ausmaß gesenkt. Die fehlende Assoziation zwischen dem CYP2C19-Genotyp und einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in der CURE-Studie beruht möglicherweise auf dem hohen Anteil von Patienten (82%), die damals nur konservativ und nicht wie heute üblich invasiv mit Koronarangioplastie behandelt wurden. Insgesamt wurden nur bei 14,5% der Patienten Stent(s) bei der Koronarintervention eingesetzt.

Erhöhte Gefahr für Hoch-Risiko-Patienten

Das Risiko für ischämische Ereignisse ist bei Koronarpatienten nicht einheitlich. Im Vergleich zu klinisch stabilen Patienten, bei denen elektiv durch Ballondilatation mit Stentimplantation eine Stenose in einem Herzkranzgefäß beseitigt wird, haben Patienten, bei denen ein verschlossenes Herzkranzgefäß in der Akutphase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung durch eine perkutane Angioplastie mit Stentimplantation wiedereröffnet wird, ein höheres Risiko für ischämische Ereignisse. Auch Begleiterkrankungen wie z. B. Diabetes mellitus erhöhen das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis nach einer Koronarintervention. Die Aktivität der Thrombozyten ist in diesen klinischen Situationen erhöht, und wie die Datenlage zeigt, sind es insbesondere die Patienten mit höherem Risiko, die auf eine wirksame Thrombozyteninhibition angewiesen sind, um ischämische Ereignisse wie z. B. eine Stentthrombose zu verhindern. Demzufolge wird sich eine abgeschwächte Wirkung von Clopidogrel (beispielsweise auch aufgrund einer genetisch bedingten verminderten Bildung des wirksamen Metaboliten) bei Hoch-Risiko-Patienten stärker als bei Patienten mit eher niedrigerem Risiko für ischämische Ereignisse bemerkbar machen. Insofern sprechen die Ergebnisse der genetischen Untersuchungen der CURE-Studie aufgrund des Patientenkollektivs (niedriger Anteil von Patienten mit Koronarintervention bzw. Stentimplantation) nicht gegen das Konzept der Assoziation von CYP2C19 "loss-of-function" und erhöhtem Risiko für ischämische Ereignisse unter Clopidogrel.

Evidenz für Genotypisierung noch nicht vorhanden

Wie sollen wir gegenwärtig in der Praxis mit der Empfehlung zur CYP2C19-Genotypisierung bei Clopidogrel-Patienten umgehen? Die Empfehlungen der FDA in der "boxed warning" wurde von den US-amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften zu Recht kriti-siert [16):

• Es ist unstrittig, dass der Nachweis von CYP2C19- loss-of-function-Allele(n) der stärkste Prädiktor für eine verminderte plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel ist. Allerdings erklärt dieser genetische Polymorphismus nur zwischen 5 und 12% der Variabilität der Clopidogrel-Wirkung [17, 18].
• Nach einer Koronarintervention tritt der Großteil der ischämischen Ereignisse in den ersten Tagen nach dem Eingriff auf. Für eine Therapieentscheidung in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp müssen die Ergebnisse dieser Untersuchung deshalb innerhalb von wenigen Stunden rund um die Uhr zur Verfügung stehen. Entsprechende schnelle Testverfahren stehen unmittelbar vor der Markteinführung, sind aber sechs Monate nach der Empfehlung der FDA auch in USA noch nicht zugelassen. Zudem ist der Testpreis (200 – 500 US-$?) bisher nicht bekannt.
• Es gibt bisher keine große Studie, die den klinischen Nutzen eines alternativen Therapiekonzepts ausgehend vom festgestellten CYP2C19-Genotyp nachgewiesen hat.

Die wissenschaftliche Evidenz für die "boxed warning" der FDA für eine routinemäßige Genotypisierung von Patienten vor Beginn der Behandlung mit Clopidogrel ist daher gegenwärtig noch nicht vorhanden.

Messung der Wirkung ist besser

Für eine Optimierung der Therapie beim einzelnen Patienten erscheint die direkte Messung der plättchenhemmenden Wirkung von Clopidogrel besser geeignet ("Phenotyping over Genotyping"). Der Nachweis des klinischen Nutzens dieses Konzepts steht noch aus, wird aber derzeit in zwei großen multizentrischen klinischen Prüfungen in USA (GRAVITAS-Studie) bzw. unter Federführung des Herz-Zentrums Bad Krozingen in Deutschland (TRIGGER-PCI-Studie) geprüft.

_{Literatur [1] Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 2005; 111: 2560 – 4. [2] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 246 – 51. [3] Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, et al. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1742 – 50. [4] Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925 – 34. [5] Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: 354 – 62. [6] Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009; 373: 309 – 17. [7] Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360: 363 – 75. [8] Hulot J-S, Collet J-P, Silvain J, et al. Cardiovascular Risk in Clopidogrel-Treated Patients According to Cytochrome P450 2C19*2 Loss-of-Function Allele or Proton Pump Inhibitor Coadministration: A Systematic Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 134 – 43. [9] Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI: A Meta-Analysis. JAMA 2010; in press. [10] Sofi F, Giusti B, Marcucci R, et al. Cytochrome P450 2C19*2 polymorphism and cardiovascular recurrences in patients taking clopidogrel: a meta-analysis. Pharmacogenomics J 2010; Published online ahead-of-print March 30, 2010. [11] Harmsze AM, van Werkum JW, ten Berg JM, et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case– control study. Eur Heart J 2010; Published online ahead-of-print September 10, 2010. [12] Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010; Published online ahead-of-print August 29, 2010. [13] Paré G, M.D. SRM, Yusuf S, et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. N Engl J Med 2010; Published online ahead-of-print August 29, 2010. [14] Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010; Published online ahead-of-print August 29, 2010. [15] The ACTIVE Investigators. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066 – 78. [16] Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA Clopidogrel Clinical Alert: Approaches to the FDA "Boxed Warning": A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association. Circulation 2010; 122: 537 – 57. [17] Shuldiner AR, O‘Connell JR, Bliden KP, et al. Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy. JAMA 2009; 302: 849 – 57. [18] Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of Cytochrome P450 2C19 Loss-of-Function Polymorphism and of Major Demographic Characteristics on Residual Platelet Function After Loading and Maintenance Treatment With Clopidogrel in Patients Undergoing Elective Coronary Stent Placement. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2427 – 34.}

Autor

Dr. Dietmar Trenk

Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie,

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