Metformin: FDA findet NDMA nur in Fertigarzneimitteln, nicht im Wirkstoff

Im Sommer 2018 begann mit dem Valsartan-Skandal die bis heute andauernde Nitrosamin-Krise. Seit September 2019 müssen pharmazeutische Unternehmen alle ihre chemischen Wirkstoffe auf Nitrosamine prüfen. Das war bislang nur eine Aufforderung der europäischen Arzneimittelbehörde EMA und wird sich wohl bald auch im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) rechtlich bindend wiederfinden.

Konkret und öffentlichkeitswirksam ist mit Metformin zuletzt im Dezember 2019 ein Wirkstoff unter Verdacht geraten, der in der Diabetes-Therapie einen kaum zu ersetzenden Stellenwert hat. Bislang kam es nur in Singapur (drei Metformin-Präparate) und in der Schweiz aufgrund einer Verunreinigung mit NDMA lokal zu Rückrufen. Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) betonte bereits im vergangenen Dezember, dass nur „Spuren einer Verunreinigung, N-Nitrosodimethylamin (NDMA)“ in einer „geringen Anzahl von metforminhaltigen Arzneimitteln außerhalb der Europäischen Union (EU) gefunden“ wurden. Es sollen keine Daten vorliegen, die darauf hindeuten, dass Arzneimittel, die sich in der EU auf dem Markt befinden, betroffen sind, hieß es. Und die europäischen Überwachungsbehörden scheinen bis heute gemeinsam mit den pharmazeutischen Unternehmen daran zu arbeiten, entsprechende Arzneimittel, die sich auf dem europäischen Markt befinden, zu testen – denn bislang gab es dazu kein offizielles Update.

Anders sieht es in den USA aus. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat am vergangenen Montag erste Labor-Ergebnisse zur Prüfung von Metformin auf NDMA veröffentlicht. Daraus geht hervor, dass bislang nur in Metformin von Actavis NDMA gefunden wurde – in Mengen zwischen 0,01 und 0,02 µg. Damit liegt die Menge unter der tolerierten täglichen Aufnahmegrenze von 0,096µg. Bis jetzt hat die FDA somit keine Rückrufaktion für die USA empfohlen, doch die Untersuchungen sind auch dort noch nicht abgeschlossen.

Die FDA erwähnt zudem, dass bislang nur in Fertigarzneimitteln, nicht aber im Wirkstoff (API) selbst, NDMA nachgewiesen wurde. Das deckt sich mit den Einschätzungen von Helmut Buschmann, Fritz Sörgel und Ulrike Holzgrabe aus der DAZ 51/2019: „Ein Blick auf die chemische Struktur des Metformins zeigt, dass es aber auch zu einer nachträglichen Bildung von Nitrosamin während der Lagerung im Fertigarzneimittel kommen kann“, heißt es dort. Zu den aktuellen Meldungen, dass das NDMA aus dem Blister kommen könnte, heißt es: Es sei ebenfalls davon auszugehen, dass unterschiedliche physikochemische Eigenschaften, die die Diffusion von Wasser und Sauerstoff von der Umgebung in den Blister-Raum bestimmen, einen signifikanten Einfluss haben – sodass es unter bestimmten Lagerbedingungen in Abhängigkeit vom Blistermaterial zu unterschiedlichen Zersetzungskinetiken kommen könne. 

Auch beim mit NDMA verunreinigten Wirkstoff Ranitidin, wird diskutiert, dass das Nitrosamin (teils) erst während der Lagerung entsteht.

Bedeutet das nun auch eine gewisse „Entwarnung“ für Europa? Im Metformin von Firmen wie Heritage, Ingenus Pharmaceuticals, Sun Pharma, Westminster Pharmaceuticals, Aurobindo und Major Pharmaceuticals wurde von der FDA immerhin kein NDMA nachgewiesen. Was das für europäische Unternehmen bedeutet bleibt dabei zunächst offen. Allerdings verrät ein Blick auf die Seite des EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines), dass es zumindest eine gewisse Parallele geben könnte. So hat Sun Pharmaceutical Industries Ltd. aus Mumbai (Indien) offenbar erst am 7. Januar 2020 sein CEP-Zertifikat für Metformin selbst zurückgezogen. (So ein Zertifikat besagt, dass die Prüfung nach Arzneibuch ausreicht.) Auch ein Wirkstoffhersteller aus Italien – dessen Name in der Liste der FDA nicht auftaucht – hat am 7. Januar sein CEP-Zertifikat zurückgezogen. Nur ein Zufall?

Zumindest für Deutschland gibt es seit dem vergangenen Montag offiziell einen Lieferengpass bei Metformin von Zentiva zu verzeichnen: In der Lieferengpassliste des BfArMs steht ganz klar und deutlich als Grund für den Lieferengpass: „Fertige Chargen von Metformin sind von uns zur Zeit gesperrt, da diese auf NDMA untersucht werden.“ Ein Ende des Engpasses wird für März 2020 erwartet.