Pharmazie

Asthma-Exazerbationen

Inhalative Cortison-Dosis besser nicht erhöhen

Stuttgart - 19.04.2018, 15:30 Uhr

Die Allergiesaison ist für viele Asthma-Patienten die Zeit, in der sie ihre Therapie intensivieren müssen, weil Exazerbationen drohen. (Foto: WavebreakMediaMicro / stock.adobe.com)

Auch bei gut eingestelltem Asthma kann es zu Exazerbationen kommen. Sei es aufgrund der aktuellen Pollensaison oder aufgrund bakterieller und viraler Infektionen in den Erkältungsmonaten. Mangelnde Therapie-Adhärenz und Luftverschmutzung begünstigen Asthma-Exazerbationen ebenso. Ob eine Dosissteigerung inhalativer Glucocorticoide Exazerbationen vorzeitig abwenden kann, wurde in zwei aktuellen Studien untersucht.

Inhalative Glucocorticoide (ICS) spielen in der Asthma-Therapie eine zentrale Rolle. Laut der neuen deutschen Asthma-Leitlinie kann die Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden schon ab der ersten Therapiestufe erwogen werden – sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen. Ansonsten wird in der ersten Therapiestufe nur zu einem SABA (kurzwirksames β2-Mimetikum) bei Bedarf geraten. Liegen Risikofaktoren für eine künftige Exazerbation vor, kann eine regelmäßige Erhaltungstherapie indiziert sein, sodass dann niedrige Dosen ICS empfohlen werden.

Auch bei in Therapiestufe I behandelten Patienten können Asthma-Exazerbationen auftreten und müssen konsequent behandelt werden, gegebenenfalls mit oralen Glucocorticosteroiden. In diesem Fall ist eine medikamentöse antiinflammatorische Dauertherapie erforderlich.

S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma, Stand: 12.09.2017

Grundsätzlich sind in der Asthma-Therapie niedrige ICS-Dosen zu empfehlen. Mit steigenden ICS-Dosen nimmt die antiasthmatische Wirkung aber ab und das Risiko von Nebenwirkungen zu. Jedoch besteht laut der deutschen Leitlinie eine klare Beziehung zwischen der Höhe der ICS-Dosis und der Prävention schwerer Exazerbationen. Zwei neue Studien zeigen, dass man, bei drohender Exazerbation, nicht pauschal zu einer kurzfristigen Erhöhung der ICS-Dosis raten kann.

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Asthma-Exazerbationen

sind Phasen einer progredienten Zunahme der Asthma-Symptome und/oder
einer Abnahme der Lungenfunktion,
- welche über das für den Patienten übliche Maß an Variabilität hinausgehen und
- welche einer Änderung beziehungsweise Intensivierung der Therapie über mehrere Tage bedürfen.

Der Begriff Exazerbation entspricht laut Leitlinie dem Begriff „akutes Asthma“ und schließt den Begriff „Asthmaanfall“ ein. Die Beschwerden können dabei nur gering ausgeprägt sein, aber auch schwergradig und ohne entsprechende Behandlung zum Tod führen.

Gehäufte Exazerbationen sind nicht automatisch mit schwerem Asthma gleichzusetzen, da sie auch Zeichen einer unzureichenden Basistherapie, mangelnder Adhärenz oder persistierender Asthma-Trigger sein können.

Definition nach Leitlinie.

Fünffache ICS-Dosis bei Kindern nicht sinnvoll

In einer der im New England Journal of Medicine im März erschienenen Studien wurden 254 Kinder zwischen fünf und elf Jahren mit mildem bis moderatem Asthma untersucht. Alle diese Patienten hatten im vorausgehenden Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation erlitten und erhielten eine Erhaltungstherapie mit niedrig dosierten ICS. Bei ersten Anzeichen einer Asthma-Exazerbation wurden die Patienten zufällig einer von zwei Gruppen zugeteilt: Die eine Gruppe erhielt weiterhin ihre bisherige Basistherapie (niedrige ICS-Dosis), während die andere Gruppe die fünffache ICS-Dosis erhielt. Im Fall einer folgenden voll ausgeprägten Asthma-Exazerbation wurden orale Glucocorticoide verabreicht.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die fünffache ICS-Dosis Exazerbationen nicht reduziert. Auch die Asthma-Symptome und der Einsatz von SABA konnten nicht reduziert werden. Ebenso verlängerte die hohe ICS-Dosis nicht die Zeit bis zum vollen Aufflammen der Exazerbationen.

Die Gesamtexposition gegenüber Glucocorticoiden lag in der Hochdosis-Gruppe um 16 Prozent höher. Unter diesen Kindern beobachtete man geringere Wachstumsraten (0,23 cm pro Jahr).

Professor Philip Bardin, von der australischen Monash Universitiy und vom Monash Medical Centre, hat die Ergebnisse der Studie für das New England Journal of Medicine eingeordnet: Es handle sich um eine vorbildliche Studie, die zeige, dass eine ICS-Dosiseskalation in der Exazerbationsprävention – bei Kindern mit frühen Symptomen des Verlusts der Asthma-Kontrolle – versagt.

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Vierfache ICS-Dosis bei Erwachsenen erscheint auch nicht sinnvoll

Die andere der im New England Journal of Medicine im März erschienenen britischen Studien hält Bardin für komplexer und kontroverser. Darin wurden Erwachsene und Jugendliche mit Asthma untersucht. Die Patienten wurden zufällig, jedoch nicht verblindet, in zwei Behandlungsgruppen eingeteilt: Die Patienten der einen Gruppe sollten ihre ICS-Dosis vervierfachen, während die andere Gruppe ihre gewohnte ICS-Dosis fortführte. Zudem wurden alle Patienten angewiesen, zur Symptom-Kontrolle SABA einzusetzen. Im Ergebnis erlitten 45 Prozent der Gruppe mit der vierfachen ICS-Dosis im Folgejahr eine schwere Exazerbation. In der Gruppe, die ihre bisherige ICS-Dosis fortführte, waren 53 Prozent von Exazerbationen betroffen. Nebenwirkungen im Bereich der oberen Atemwege traten hingegen in der Gruppe mit vierfacher ICS-Dosis häufiger auf.

Den Nutzen der Dosissteigerung hält Bardin damit für strittig: Die Studien-Autoren waren davon ausgegangen, Exazerbationen um 30 Prozent reduzieren zu können, konnten mit der Studie jedoch nur eine Reduktion um 19 Prozent zeigen. Um Nutzen und Risiko gegeneinander abwägen zu können, seien weitere Studien erforderlich.

Bardin hält es für offensichtlich, dass hohe ICS-Dosen Asthma-Exazerbationen nicht vorbeugen – wenn, dann nur in Patienten-Subgruppen. Die Auslöser für Asthma-Exazerbationen seien sehr heterogen, zudem seien die Zusammenhänge mit den zugrundeliegenden Asthma-Typen nicht verstanden. Als einen Lösungsansatz sieht Bardin, Asthma-Exazerbationen nach ihren mutmaßlichen Ursachen zu kategorisieren.

Zu einem ähnlichen Ergebnis, wie die beiden aktuellen Studien, kam bereits 2016 ein Cochrane-Review.

Verschiedene Exazerbationstherapie-Ansätze in den Leitlinien

Nach der deutschen Leitlinie sollen SABA (kurzwirksames β2-Mimetikum) bei Exazerbationen, als Mittel der ersten Wahl, so früh wie möglich eingesetzt werden. Bei schweren Exazerbationen sind systemische Glucocorticoide angezeigt.

Erwachsene mit einer leichten oder mittelschweren Asthma-Exazerbation können noch normal sprechen. Ihre Atemfrequenz liegt unter 25/min und ihre Herzfrequenz ist kleiner als 110/min. Ihr exspiratorischer Spitzenfluss (PEF, Peak-expiratory-Flow) beträgt noch mindestens 50 Prozent des persönlichen Bestwerts (PBW). Initial sollen die Patienten zwei bis vier Hübe eines SABA (gegebenenfalls mit Spacer) anwenden. Nach 10 bis 15 Minuten kann die Anwendung wiederholt werden. Oral werden initial 20 mg bis 25 mg Prednisolon empfohlen. Selbsthilfetechniken zur Atemerleichterung sind immer angezeigt.

Der Status asthmaticus

ist definiert als eine trotz adäquater Therapie schwer zu durchbrechende Asthma-Exazerbation, die mindestens 24 Stunden anhält. Er ist per se eine lebensbedrohliche Situation ⇒ Krankenhauseinweisung mit Notfallbegleitung.

Erwachsene mit schweren Asthma-Exazerbationen sprechen in einem Atemzug lediglich Satzteile oder Worte. Ihre PEF liegt unter 50 Prozent des PBW. Ihre Atemfrequenz beträgt mindestens 25/min und ihre Herzfrequenz mindestens 110/min. Auch hier sind Selbsthilfetechniken und SABA als Erstmaßnahmen angezeigt. Zusätzlich kann Ipatropiumbromid, bei unzureichender Wirksamkeit der SABA, inhaliert werden. Jedoch braucht der Patient auch Sauerstoff über eine Nasensonde. Oral oder intravenös sollten 50 mg bis 100 mg Prednisolon-Äquivalent verabreicht werden.

Die Patienten sollten nach 30 bis 60 Minuten auf die Initialtherapie ansprechen. Jeder Patient sollte eine Asthmaschulung und einen schriftlichen Therapie- und Notfallplan erhalten. Er soll über die entsprechende Notfallmedikation verfügen, um sie nach Notfallplan selbstständig anpassen zu können.

Im GINA-Report 2018 sind erhöhte ICS-Dosen vorgesehen

Kapitel vier des GINA-Reports 2018 (Global Initiative for Asthma) widmet sich dem Management von sich verschlechterndem Asthma und Exazerbationen. Dort wird Patienten, anders als in der deutschen Leitlinie, unter anderem empfohlen – sofern sie ICS zur Erhaltungstherapie anwenden – die ICS-Dosis zu erhöhen, wenn sich ihre Asthma-Symptome klinisch verschlechtern. Die Autoren beziehen sich auf ein systematisches Review, das gezeigt hat, dass Notfallpläne, die mindestens zur Verdopplung der ICS-Dosis raten, zu besser kontrolliertem Asthma führten. In Placebo-kontrollierten Studien zeigte sich der Effekt jedoch nicht. Als wichtigen Faktor, ob eine erhöhte ICS-Dosis nutzt oder nicht, sehen die GINA-Autoren den frühzeitigen Beginn der Dosis-Steigerung. Den Leitlinien-Autoren zufolge, zeichnet sich ab, dass höhere ICS-Dosen helfen könnten, Exazerbationen frühzeitig abzuwenden. So sollen Patienten bei Vervierfachung ihrer ICS-Dosis signifikant seltener orale Glucorticoide benötigt haben.

Ein Kompromiss?

Eine feste Kombination aus Formoterol und niedrig dosiertem ICS kann sowohl zur Basis- als auch Akuttherapie verwendet werden – und das sowohl nach GINA als auch nach deutschen Leitlinien. So könne signifikant die Exazerbationsfrequenz verbessert und die Asthma-Kontrolle erhalten werden – mit im Verhältnis niedrigeren ICS-Dosen: Der Vergleich bezieht sich auf fixe ICS/LABA-Kombinationen (LABA = langwirksames β2-Mimetikum), die nur zur Langzeittherapie eingesetzt werden, oder auf höhere ICS-Dosen in der Langzeittherapie, die durch SABA bei Bedarf ergänzt werden.

Somit kann nach den neuen deutschen Leitlinen ab Therapiestufe drei, alternativ zum SABA, eine Fixkombination aus einem (niedrig dosierten) inhalativem Glucocorticoid (Budesonid oder Beclomethason) und Formoterol auch als Bedarfstherapie eingesetzt werden ((S)MART: (Single Inhaler) Maintenance and Reliever Therapy).