Senken auch Canagliflozin und Dapagliflozin die Mortalität?

Die EMPA-REG-OUTCOME-Studie zeigte außerdem für Empagliflozin eine zusätzliche und therapeutisch sowie prognostisch mehr als wertvolle Wirkung: Empagliflozin senkt bei Typ-2-Diabetikern das Risiko einer Herzinsuffizienz sowie die kardiovaskuläre Mortalität. Es ist seit Metformin das erste Antidiabetikum, für welches dieser Effekt belegt werden konnte. Für die aus der gleichen Wirkklasse stammenden Arzneistoffe Canagliflozin und Dapagliflozin fehlte dieser Nachweis bislang. Somit stand seither die Frage im Raum: Profitieren Diabetiker in kardiovaskulärer Hinsicht lediglich von Empagliflozin – oder ist die Senkung der kardiovaskulären Sterblichkeit ein Klasseneffekt?

Im Unterschied zur EMPA-REG-Studie, die lediglich Empagliflozin an kardiovaskulär vorerkrankten Diabetikern untersuchte, flossen in die CVD-REAL-Studie Daten von Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin ein. 

Dabei zeigte sich Folgendes: Eine Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren reduzierte die Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz um 39 Prozent. Auch die Sterblichkeit der Diabetiker sank: Unabhängig von der Todesursache starben 51 Prozent weniger bei den Gliflozin-Patienten. Die kombinierte Auswertung der Krankenhausbehandlung wegen Herzinsuffizienz und Tod jeglicher Ursache ergab eine Risikoreduktion um insgesamt 46 Prozent unter Canagliflozin-, Dapagliflozin- oder Empagliflozin-Therapie.

Die meisten Diabetiker in der Untersuchung nahmen Canagliflozin (52,7 Prozent) oder Dapagliflozin (41,8 Prozent) ein. Nur 5,5 Prozent der Patienten entfielen auf die Empagliflozin-Gruppe. In den Vereinigten Staaten war die Population der Canagliflozin-Diabetiker am stärksten – Canagliflozin war der erste zugelassene SGLT-2-Inhibitor in den USA. Die Patienten der in der Studie vertretenen europäischen Länder nahmen vorwiegend Dapagliflozin ein. 

Eine Aufsplittung des Benefits auf die einzelnen Wirkstoffe nahmen die Wissenschaftler nicht vor. Die bemerkenswerte Tatsache, dass die Ergebnisse länderübergreifend konsistent seien – unabhängig davon, welcher Wirkstoff bevorzugt eingenommen wurde – deute auf einen Klasseneffekt der SGLT-2-Inhibitoren hin, sagt Mikhail Kosiborod vom Saint Luke`s Mid America Heart Institute in Kansas City. Kosiborod ist Hauptautor der Studie.

Auch wenn die Ergebnisse der Datenerhebung durchaus optimistisch klingen, hatte die CVD-REAL-Studie Beobachtungs-Charakter. Somit lassen sich Störfaktoren, die die Datenerfassung, -auswertung und das Ergebnis beeinflusst haben können, nicht vollständig ausschließen.

Zuletzt bereicherte Boehringer Ingelheim den Pharmamarkt um einen SGLT-2-Inhibitor. Empagliflozin ist der Inhaltsstoff von Jardiance^®. Als bislang einziger SGLT-2-Inhibitor bestand Empagliflozin die kritische Prüfung des G-BA. Dieser attestierte dem Wirkstoff im September 2016 einen beträchtlichen Zusatznutzen – allerdings nur für Diabetiker mit bereits bestehenden kardiovaskulären Begleiterkrankungen und in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.

Die Entscheidung des G-BA sorgte damals für Erstaunen: Er folgte mit seiner positiven Bewertung nämlich weder seiner ersten Einschätzung noch den Empfehlungen des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Das IQWiG hatte in der Therapie mit Empagliflozin keinen zusätzlichen Nutzen gesehen.

In den USA geht man einen Schritt weiter. Nachdem die FDA Empagliflozin bereits 2014 die Zulassung erteilte, und zwar für Typ-2-Diabetiker, die durch Diät und körperliche Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen, erweiterte die amerikanische Zulassungsbehörde das Indikationsgebiet im Dezember 2016: Seither dürfen Ärzte – zumindest in den Vereinigten Staaten – Empagliflozin auch zur Verringerung der Sterblichkeit bei kardiovaskulär vorerkrankten Diabetikern einsetzen.

Der dritte Wirkstoff im Bunde und der zweite, der auf den Markt kam, war Canagliflozin. Auch hier kam der G-BA zu einer negativen Bewertung im Rahmen der Nutzenbewertung im September 2014. Der pharmezeutische Unternehmer Janssen entschied sich daraufhin dazu, sein Präparat – Invokana^® – in Deutschland vom Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA hatte damals zu heftiger Kritik seitens der Deutschen Diabetischen Gessellschaft (DDG) geführt. Sie sah in der darauf folgenden Marktrücknahme einen erheblichen Verlust an „effektiven und sicheren Wirkstoffen, die für die Versorgung von Menschen mit Typ-2-Diabetes benötigt werden“, erklärte der damals amtierende DDG-Präsident Erhard Siegel.

Die FDA sah zudem Handlungsbedarf bezüglich der nierenschädigenden Wirkung der SGLT-2-Hemmer. Daten hatten einen Zusammenhang zwischen akutem Nierenversagen und der Einnahme von Canagliflozin und Dapagliflozin offenbart. Die amerikanische Arzneimittelbehörde reagierte auf die verstärkten Meldungen dieser schwerwiegenden Arzneimittelwirkung mit ergänzenden Informationen in der Packung. Hinweise für den Patienten sollen das Arzneimittel sicherer machen. Charakteristische Anzeichen eines akuten Nierenversagens seien verminderte Urinbildung und geschwollene Beine. Darauf sollten Diabetiker verstärkt achten, rät die FDA.