Lichtblicke beim Lungenkarzinom

In Deutschland erkranken jedes Jahr rund 57.000 Menschen an Lungenkrebs. Bei Männern ist das Lungenkarzinom mit rund 35.000 Fällen der zweithäufigste Tumor nach Prostatakrebs. Bei Frauen ist das Bronchialkarzinom nach Brustkrebs und Darmkrebs die dritthäufigste Krebsart mit rund 22.000 Erkrankten. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 68 und 70 Jahren; nur rund 2% der Betroffenen erkranken vor dem 50. Lebensjahr. Bei Männern ist Lungenkrebs mit rund 28.000 Verstorbenen pro Jahr die häufigste, bei Frauen mit etwa 16.500 Sterbefällen die zweithäufigste Krebs-Todesursache. Absolut betrachtet gibt es immer mehr Betroffene mit Lungenkrebs. Das liegt vor allem daran, dass mehr Menschen ein höheres Alter erreichen, in dem eine Krebserkrankung wahrscheinlicher wird. Nimmt man den Faktor „Alter“ heraus, ergibt sich ein anderes Bild: Die Zahl der erkrankten Männer nimmt seit einigen Jahren leicht ab, die der Frauen nimmt zu, was vornehmlich dem veränderten Rauchverhalten geschuldet ist [1].

Lungenkarzinome sind primär in der Lunge entstandene, epitheliale Malignome. Sie werden in zwei große Gruppen unterteilt: In das kleinzellige (small cell lung cancer, SCLC) und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC). Das kleinzellige Karzinom macht rund 15% der Bronchialkarzinome aus, das nicht-kleinzellige rund 80 bis 85% (s. Abb. 1). Histologisch betrachtet gehören zu den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen vor allem Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome sowie das großzellige/undifferenzierte Lungenkarzinom. Das kleinzellige Lungenkarzinom ist histologisch den neuroendokrinen Tumoren zuzuordnen.

Bei Lungenkarzinomen gibt es deutliche Unterschiede in der Verteilung der Tumorstadien und in den Überlebensraten. Bei Erstdiagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms liegen bei rund der Hälfte der Betroffenen bereits Fernmetastasen vor; frühe Krankheitsstadien werden lediglich bei 27% der Patienten diagnostiziert. Das SCLC zeichnet sich durch eine frühe Lymphknoten- und Fernmetastasierung aus, und nur 5% der kleinzelligen Tumore werden in Anfangsstadien erkannt. Dies spiegelt sich auch in den relativen Fünf-Jahres-Überlebensraten von unter 10% beim kleinzelligen und von rund 21% (Frauen) bzw. 15% (Männer) beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wider. Aufgrund der unterschiedlichen Malignität der Subtumorarten und des Tumorstadiums ist die Wahrscheinlichkeit einer Heilung eher für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom in frühen und teil­weise in fortgeschrittenen Stadien gegeben, weniger für die Mehrzahl der Patienten im Stadium IIIB/C und IV [2]. Die Stadieneinteilung des Bronchialkarzinoms geht von der TNM-Klassifikation aus, wobei T die Tumorgröße, N die Anzahl betroffener Lymphknoten und M das Auftreten von Metastasen beschreibt. Im Stadium I ist der Tumor örtlich begrenzt, und es liegen weder Fernmetastasen noch befallene Lymphknoten vor. Das Stadium IV hingegen ist durch Fernmetastasen und Lymphknotenbefall charakterisiert.

Symptome und Screening

Es gibt noch keine geeignete Methode zur Früherkennung von Lungenkrebs für die gesamte Bevölkerung. Screening asymptomatischer Risikopersonen mittels einer Niedrigdosis-Computertomografie kann Lungenkarzinome in frühen Stadien erkennen und die Lungenkrebsmortalität bei Rauchern und in noch größerem Ausmaß bei Raucherinnen senken, ist aber in den deutschsprachigen Ländern bisher noch nicht als Früherkennungsprogramm implementiert.

Die klinische Symptomatik ist beim kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom ähnlich. Im frühen Stadium ist Lungenkrebs oft asymptomatisch. Leitsymptome wie Husten und Dyspnoe können auch erst bei fortgeschrittener Erkrankung auftreten (s. Tab. 1). Eine Besonderheit des kleinzelligen Lungenkarzinoms ist das häufige Vorkommen paraneoplastischer Syndrome, die nicht lokal durch den Tumor oder Metastasen verursacht werden [2].

Die wichtigsten Bausteine der Behandlung sind die chirurgische Entfernung des Tumors, Bestrahlung sowie systemische und supportive Therapien. Alle Elemente werden häufig in einem multimodalen Konzept zusammengefasst. Die Behandlung erfolgt stadienabhängig unter Berücksich­tigung des Allgemeinzustandes, der lungenfunktionellen Reserve und Komorbiditäten. Welche Therapie gewählt wird, hängt von den Ergebnissen der pathologischen Untersuchungen und des Lymphknotenstatus ab. Vor einer systemischen medikamentösen Erstlinien-Therapie sollen behandlungsrelevante Mutationen erfasst werden. Die Berücksich­tigung histologischer, immunologischer und genetischer Marker spielt eine entscheidende Rolle bei der Auswahl einer zielgerichteten Therapie.

Durch die Einführung der systemischen molekular-gezielten Therapie, immunologisch wirksamen Checkpoint-Inhibitoren und der multimodalen, interdisziplinären Therapie können auch Patienten mit metastasierter Erkrankung Überlebenszeiten von über fünf Jahren erreichen. Die von Fachgesellschaften erarbeiteten Behandlungsalgorithmen sind sehr komplex und werden im Folgenden nur grob skizziert – detaillierte Ausführungen finden sich etwa in der aktualisierten Leitlinie zum Lungenkarzinom [2, 3, 4].

Die Behandlungserfolge bei Lungenkarzinomen erlebten in den vergangenen fünf Jahren einen deutlichen Schub nach vorne, was den zielgerichteten und immunonkologischen Therapien zu verdanken ist. Lag 2002 das mediane Überleben bei rund acht Monaten, stieg es unter einer Immuntherapie auf 26 Monate, unter einer personalisierten Therapie bei ausgewählten Gruppen auf 90 Monate an [5]. Wie kam dieser Fortschritt zustande? Um 2000 wurden die ersten Treibermutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom entdeckt, in den folgenden Jahren kamen weitere dazu. Da auch zielgerichtete Wirkstoffe gegen diese Treibermutationen entwickelt werden konnten, war erstmals eine stratifizierte Behandlung möglich. Die ersten Vertreter waren Erlotinib und Gefitinib (Zulassung 2009) bei EGFR-Mutationen. Derzeit können beim NSCLC zielgerichtete Wirkstoffe gegen mehrere Treibermutationen eingesetzt werden (s. Abb. 2). Da rund 40 bis 50% aller Patienten mit einem metastasierten NSCLC eine Treibermutation aufweisen, ist der Erfolg einer stratifizierten Therapie groß und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom gilt als eine Modellerkrankung für den Einsatz zielgerichteter Wirkstoffe [6, 7]. Treibermutationen treten am häufigsten beim Adenokarzinom, seltener beim Plattenepithelkarzinom auf. Die bei Treibermutationen eingesetzten Wirkstoffe sind meist oral einzunehmende Tyrosinkinase-Inhibitoren (s. Tab. 2).

Eine molekularbasierte zielgerichtete Behandlung ist beim kleinzelligen Lungenkarzinom derzeit nicht möglich. Man weiß zwar, dass auch das kleinzellige Lungenkarzinom aus stratifizierbaren Untergruppen besteht, die durch moleku­lare Veränderungen charakterisiert sind, bislang ist indes nur eine Treibermutation (Translokation des Gens für den FGFR 1) beschrieben, für die es derzeit keine zugelassene Therapiemöglichkeit gibt [8].

Nicht für alle diese genetischen Aberrationen ist eine zielgerichtete Therapie bereits in der Erstlinie zugelassen. Auch gilt bislang die Zulassung nur für das fortgeschrit­tene Krankheitsstadium; mit Zulassungen zur Behandlung im frühen/kurativen Stadium ist zu rechnen. Eine molekulare Testung vor Beginn der Erstlinien-Therapie ist Voraussetzung.

Lange Zeit waren sämtliche Versuche, die körpereigene Immunantwort gegen Tumorzellen für eine wirksame Lungenkrebstherapie zu nutzen, erfolglos. Erst mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren ergaben sich für die Therapie des kleinzelligen und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms neue, wirksame Therapieansätze (s. Tab. 3).

Ein Therapieerfolg für den einzelnen Patienten lässt sich derzeit nicht sicher vorhersagen. Faktoren wie eine hohe Tumorlast, rasch progredientes Tumorwachstum sowie schlechter Allgemeinzustand weisen eher auf ein schwaches Therapieansprechen hin. Zudem geht man davon aus, dass Checkpoint-Inhibitoren ausreichend Zeit brauchen, um ihre Wirksamkeit entfalten zu können. Eine Immuntherapie kann anfänglich auch das Tumorvolumen vergrößern. Durch das Einwandern von Immunzellen in die Tumorregion kann in bildgebenden Verfahren eine Vergrößerung beobachtet werden, die jedoch nicht Ausdruck einer echten Tumorprogression ist. Um zu vermeiden, dass das Phänomen einer sogenannten Pseudoprogression zum vorzeitigen Therapie­abbruch führt, wurden spezifische Bewertungskriterien entwickelt. Diese Immune-related-RECIST-Kriterien (iRECIST) ermöglichen die Beurteilung eines Therapieerfolgs trotz anfänglicher Tumorvergrößerung [12, 13, 14].

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Die unter einer Immuntherapie auftretenden Nebenwirkungen unterscheiden sich von denjenigen unter einer Chemotherapie. Die Aufhebung der Blockade des Immunsystems kann zu zahlreichen Autoimmunreaktionen und unkontrollierten Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe führen. Dies kann unter anderem zu Hautreaktionen, Diarrhö und Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, muskuloskelettalen und endokrinen Funktionsstörungen (Schilddrüse, Nebennieren, Hypophyse, Pankreas), hämatologischen und okulären Nebenwirkungen sowie Auswirkungen auf das ZNS führen [15]. Diese immune-related adverse events (irAE) werden in verschiedene Schweregrade unterteilt, und Leitlinien [16] geben explizite Anweisungen, wie im Einzelfall zu verfahren ist und wann eine Behandlung unterbrochen oder vollständig abgesetzt werden muss.

Die autoimmunen Reaktionen treten mit unterschiedlicher Latenz auf und sind abhängig vom eingesetzten Wirkstoff. Effekte an Haut (Exanthem), Darm (Diarrhö) und Lunge (Pneumonitis) sind im Allgemeinen relativ früh zu beobachten (ein bis vier Monate), Nebenwirkungen auf die Schild­drüse nach etwa sechs Monaten, unerwünschte Effekte an Niere und Zentralnervensystem treten dagegen erst nach längerer Therapiedauer auf (über neun Monate). Zu beachten ist auch, dass gelegentlich autoimmune Reaktionen auch lange nach Absetzen der Immunonkologika manifest werden.

Aufklärung der Patienten

Patienten, die eine immunonkologische Therapie erhalten, müssen über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt und geschult sowie regelmäßig untersucht werden. Im Zentrum steht dabei die Evaluation spezifischer Symptome einer endokrinen Insuffizienz, Fragen nach Darmfunktion (Diarrhö), Übelkeit, Schwindel, Husten, Dyspnoe, Fieber, Pruritus. Die Inspektion der Haut ist obligat. Regelmäßig sollten Blutbild, Schilddrüsenwerte und Leberwerte kon­trolliert werden [17]. |