Das Polyethylenglykol-Paradoxon

Polyethylenglykole (PEG; Synonym: Macrogol) sind aus unserem Alltag nicht mehr wegzudenken – und das wird zum Problem. Im Jahr 1983 zeigten Wissenschaftler im Tierversuch erstmals, dass Polyethylenglykole nicht so inert sind wie gedacht: Sie lösten bei den Versuchstieren die Bildung von Antikörpern aus, was auch später am Menschen bestätigt wurde [1, 2]. Eine Arbeitsgruppe vom Mainzer Max-Planck-Institut für Polymerforschung hat jetzt untersucht, wie hoch die Prävalenz der Antikörper in der deutschen Bevölkerung ist und was diese Entwicklung für die Arzneimitteltherapie bedeutet [3].

Anti-PEG-Antikörper weit verbreitet

Sie untersuchten 500 Plasmaproben von gesunden Spendern auf Antikörper gegen Polyethylenglykol. Die Ergebnisse waren deutlich: 81,8% der Proben von weiblichen Spendern wurden positiv auf Anti-PEG-IgG-Antikörper getestet (IgM: 55,1%) sowie 74,4% der Proben von männlichen Spendern (IgM: 54,1%). Nebeneinander traten IgG- und IgM-Antikörper bei insgesamt 48,8% der Proben auf. Nur 16,6% der Plasma­spenden waren frei von den Antikörpern. Damit bewegt sich die deutsche Stichprobe am oberen Ende bereits publizierter Prävalenzdaten. Die Forscher gehen davon aus, dass die Antikörper eine Folge der alltäglichen Präsenz der Polyethylenglykole sind. Sie machten in den Zahlen außerdem einen alters­abhängigen Trend aus: Je jünger die Spender, umso höher die Prävalenz der Anti-PEG-Antikörper. Womöglich liege das daran, dass besonders in den letzten Jahren PEG-haltige Kosmetika und Fertigprodukte häufiger benutzt werden, mutmaßen die Autoren. Vielleicht spiele auch die abnehmende Immunantwort im Alter eine Rolle.

Je länger, desto immunogener

Die Antikörper neutralisierten in Laborversuchen verschiedene Macrogole mit unterschiedlicher Effizienz. Wenig über­raschend banden sie leichter an langkettige Polyethylenglykole, bei denen sich das PEG-Motiv öfter wiederholt. Die Dissoziationskonstante (K_d) des PEG-Antikörper-Komplexes mit Macrogol 20.000 lag bei 44 ± 25 nM und damit deutlich niedriger als mit Macrogol 2000 (K_d = 2690 ± 946 nM). Die Werte decken sich mit anderen Studien, die eine Mindestgröße von 700 g/mol errechnet haben, ab der die Antikörper die PEG-Moleküle erkennen können [4]. Das entspricht ca. 16 Wiederholungen einer PEG-Einheit.

Umkehrreaktion durch Antikörper

Das bleibt nicht ohne Folgen für die Arzneimitteltherapie. Gerade neuartige Vehikel wie Nanopartikel nutzen PEG-Ketten an ihrer Oberfläche, sogenannte Pegylierungen, um die Wirkstoffe vor dem Abbau zu schützen. Die mRNA-COVID-19-Impfstoffe sind solche Beispiele: Die mRNA wird in Nanopartikel aus teilweise pegylierten Lipiden eingebettet. Selten reagierten Geimpfte mit anaphylaktischen Reaktionen auf das Vakzin, was mit den PEG-Ketten in Verbindung gebracht wurde. Gleichzeitig droht durch die Anti-PEG-Antikörper eine abgeschwächte Wirkung: Nachdem die Vehikel in den Körper eingebracht werden, lagern sich körpereigene Proteine um sie herum ab und bilden die sogenannte Proteincorona des Nanopartikels. Die Mainzer Forscher zeigten zum ersten Mal, dass PEG-haltige Nanopartikel Anti-PEG-Antikörper in ihrer Corona ansammeln, die die Nanocarrier zum Abbau markieren. Je mehr Antikörper in der Proteincorona, umso mehr Nanopartikel wurden in Zellkulturversuchen von Makrophagen phagozytiert. Die Pegylierung erreicht damit das Gegenteil ihres ursprünglichen Ziels. Die Wissenschaftler befürworten, die Prävalenz von Anti-PEG-Antikörpern zukünftig zu überwachen. Sie sprechen sich dafür aus, Alternativen zu Polyethylengly­kolen für Nanopartikel zu entwickeln. |