Parkinson durch Umweltschadstoffe?

Morbus Parkinson ist nach Morbus Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Durch langsam fortschreitendes Absterben von Nervenzellen im Gehirn kommt es unter anderem zu Bewegungsstörungen wie verlangsamten Bewegungen (Bradykinese), Muskelversteifung (Rigor) und unkontrollierbarem Zittern (Tremor). Benannt wurde die Erkrankung nach dem englischen Arzt und Apotheker James Parkinson. Er beschrieb erstmals 1817 die Haupt­symptome der Krankheit und gab ihr den Namen shaking palsy (dt. Schüttellähmung) [1]. Sein Geburtstag, der 11. April, ist heute der Welt-Parkinson-Tag.

In Deutschland sind laut Deutscher Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) derzeit bis zu 400.000 Menschen von Parkinson betroffen [2]. Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens an Morbus Parkinson zu erkranken, liegt laut DPG für Männer bei 2 und für Frauen bei 1,3%. In der Regel wird die Erkrankung zwischen dem 55. und dem 60. Lebensjahr diagnostiziert. Bei jedem zehnten Patienten oder jeder zehnten Patientin wird Parkinson allerdings bereits vor dem 40. Lebensjahr festgestellt. Da die zelluläre Ursache für die Erkrankung in einem durch den fortschreitenden Verlust an Nervenzellen einhergehenden Mangel an dem Neurotransmitter Dopamin liegt, erfolgt die Erstdiagnostik unter anderem durch den L-Dopa-Test. Hierzu werden dem Patienten 100 bis 200 mg L-Dopa zusammen mit einem peripheren Decarboxylasehemmer (z. B. Benserazid) oral verabreicht. Im Rahmen einer Parkinson-Erkrankung kommt es in der Regel binnen einer Stunde zu einer deutlichen Symptomverbesserung.

Die Wissenschaft ist sich einig, dass die Zahl an Parkinsonerkrankten weltweit weiter zunehmen wird, wobei die weltweite Inzidenz bis 2040 auf knapp 20 Millionen geschätzt wird [3, 4]. Gründe dafür werden gesehen in der zunehmenden Lebenserwartung der Bevölkerung in industrialisierten Ländern und in der schädlichen Wirkung industrieller Gifte wie Pestiziden (z. B. Paraquat), Lösungsmitteln (z. B. Trichlorethylen) und Schwermetallen. Auch abnehmendes Rauchverhalten wird als ein möglicher Faktor für die Zunahme der Parkinsoninzidenz diskutiert. So haben epidemiologische Studien ergeben, dass langjährige Raucher seltener an Parkinson erkrankten als Nichtraucher. Als mögliche Ursache wird ein schützender Effekt von Nicotin vermutet. Ähnliche protektive Effekte werden für Coffein diskutiert.

Umweltgifte und Parkinson

Sowohl bei Parkinson als auch bei Alzheimer spielen Genmutationen eine nicht unerhebliche Rolle. Bei beiden Erkrankungen treten auf molekularer Ebene fehlerhafte Proteinstrukturen auf, die – an unterschiedlichen Orten – im Gehirn zum Untergang von Nervenzellen führen. Die Vermeidung mutationsauslösender und anderer Risikofaktoren könnte laut der Lancet Commission etwa 40% aller Demenzerkrankungen verhindern [5]. Neben einem geringen Bildungsstand und geringen sozialen Kontakten, Bluthochdruck, übermäßigem Alkoholgenuss, Übergewicht, Depression, Bewegungsmangel und Diabetes zählt die Lancet Commission auch den Einfluss zunehmender Luftverschmutzung bzw. den Kontakt mit Umweltgiften zu den auslösenden Faktoren.

Samuel M. Goldman hat bereits 2014 in einer Übersichts­arbeit [6] festgestellt, dass genetische Ursachen nur in untergeordnetem Maß als Auslöser von Parkinson angenommen werden können. So haben 90% der Parkinson-Patienten keine entsprechende familiäre Vorgeschichte [7]. Vielmehr postuliert Goldman den Einfluss gesundheitsschädlicher Umwelteinflüsse als wesentlich bedeutsameren Risikofaktor. Erste Erkenntnisse brachte eine Studie im Jahr 1982, in der die Beobachtung untersucht wurde, dass bei intravenös drogenabhängigen Personen vermehrt Parkinson-ähnliche Symptome auftraten. Langston et al. identifizierten die Substanz 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, kurz MPTP, als Auslöser der Parkinsonsymptomatik [8]. MPTP entsteht bei der unsachgemäßen Herstellung von 1-Methyl-4-phenyl-4-propion-oxy-piperidin (MPPP), einer Designerdroge, die der reverse Ester von Pethidin ist und auch als synthetisches Heroin bezeichnet wird. MPTP wird durch das körpereigene Enzym Monoaminooxidase-B in die positiv geladene Verbindung MPP⁺ umgewandelt. Dieses wird dann über einen aktiven Transport durch den Dopamin-Transporter in dopaminerge Zellen eingeschleust und führt dort zu einer irreversiblen Inhibition des mitochondrialen Komplex I der Atmungskette, was den programmierten Zelltod (Apoptose) dieser Nervenzellen zur Folge hat (s. Abb. 1). MPTP wird heute teilweise in der Forschung zur Indizierung von Parkinsonsymptomen im Tierversuch eingesetzt.

Diese Erkenntnis belebte die Hypothese neu, toxische Einflüsse für die Entstehung von Parkinson näher zu untersuchen. Goldman wertet in seiner Review-Arbeit die Daten zahlreicher Studien hinsichtlich der Relevanz umwelttoxischer Substanzen für die Pathogenese der Parkinson-Erkrankung aus und identifiziert vor allem Pestizide, Polychlorierte Biphenyle (PCB), Lösungsmittel und Schwermetalle als potenzielle Auslöser (s. Tab. 1) [6].

Ein aktueller Review-Artikel aus dem Jahr 2023 untermauert die Vermutung eines Parkinson-fördernden Effekts von Pestiziden sowie bestimmten Schwermetallen auch auf zellbiologischer und molekularbiologischer Ebene [9].

Trichlorethylen (industriell auch kurz als Tri bezeichnet) ist eine klare farblose Flüssigkeit mit Chloroform-artigem Geruch. Synthetisiert wurde Trichlorethylen erstmals 1864 von Emil Fischer durch Reduktion von Hexachlorethan mit Wasserstoff, die industrielle Produktion begann weltweit in den 1920er-Jahren. Aufgrund der hohen Lipophilie des Moleküls und seiner guten fettlösenden Eigenschaften sowie seiner hohen Flüchtigkeit (Siedepunkt: 87 °C) und der Nichtbrennbarkeit wurde Trichlorethylen jahrzehntelang weltweit in vielfältigen Anwendungen im Wesentlichen zur Entfettung und Reinigung eingesetzt. So fand es u. a. Ver­wendung in der Textilindustrie, bei der Glas- und Metallverarbeitung sowie in chemischen Reinigungen (s. Tab. 2). In den 1970er-Jahren wurden in den USA jährlich rund 300.000 Tonnen Trichlorethylen produziert. Auch wenn der Inlandsverbrauch dort stark zurückgegangen ist, so sind die USA immer noch der weltweit größte Exporteur für Trichlor­ethylen. Mit einem Anteil von mehr als der Hälfte ist heute China führend auf dem Trichlorethylen-Markt.

Die wesentliche Exposition des Menschen gegenüber Trichlorethylen erfolgt durch Einatmen. Aufgrund der Flüchtigkeit der Verbindung stellt auch eine Kontamination des Grundwassers und des Bodens durch Eindringen von Dämpfen eine potenzielle Gefahrenquelle dar. Die Substanz ist für den Menschen auf allen Expositionswegen als sicher krebserregend und als vermutlich mutagen eingestuft. Eine Metaanalyse ergab, dass berufsbedingte Exposition mit einem erhöhten Auftreten von Leber- und Nierenkrebs, Non-Hodgkin-Lymphom, Prostatakrebs und multiplem Myelom verbunden war.

Infolge zunehmender Beobachtung gesundheitsschädlicher Auswirkungen wurde Trichlorethylen ab den 1950er-/1960er-Jahren verstärkt durch das eng verwandte Tetrachlorethylen (= Perchlorethylen) ersetzt. Tri- und Tetrachlorethylen werden wegen ihrer leichten Flüchtigkeit auch zu den leicht flüchtigen chlorierten Kohlenwasserstoffen (LCKW) gezählt. Aufgrund seiner kanzerogenen und vermuteten mutagenen Eigenschaften wurde Trichlorethylen im Juni 2010 in die Liste der besonders besorgniserregenden Stoffe (substance of very high concern, SVHC) nach REACH aufgenommen, in der sich aktuell (Stand Juni 2023) insgesamt 235 Stoffe befinden. Drei Jahre später im April 2013 wurde Trichlorethylen in den Anhang XIV der zulassungspflichtigen Stoffe der REACH-Verordnung eingestuft. Seit April 2016 darf die Substanz ohne eine Zulassung in der Europäischen Union weder in Verkehr gebracht noch verwendet werden. Durch diese rigide Einschränkung der Verwendbarkeit ist die in Verkehr gebrachte Menge an Trichlorethylen von 2010 bis 2012 EU-weit um etwa 95% zurück­gegangen [11].

Trichlorethylen ist eine lipophile Verbindung, die frei durch Biomembranen diffundiert – einschließlich der Blut-Hirn-Schranke. Beim Menschen führt die Inhalation zu einer schnellen Verteilung auf mehrere Organe und Kompartimente, einschließlich des Gehirns. Damit liegt auch ein Zusammenhang einer Trichlorethylen-induzierten Neurotoxizität mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson nahe. Trichlorethylen wird seit den frühen 1970er-Jahren als mitochondriales Gift angesehen. Nach neueren Erkenntnissen werden unterschiedliche Metaboliten von Trichlorethylen mit einer zellulären mitochondrialen Dysfunktion in Verbindung gebracht (s. Tab. 3). Vor allem der Metabolit TaClo zeigt dabei eine deutliche Strukturanalogie zum bereits beschriebenen mitochondrialen Giftstoff MPTP (s. Abb.).

Da dopaminerge Neuronen sehr anfällig für mitochondriale Dysfunktionen sind, haben sich nach der Veröffentlichung von Goldman im Jahr 2014 [6], die unter anderem auch für Trichlorethylen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von M. Parkinson vermuten ließ, zahlreiche Forschungen und Publikationen mit der Parkinson-induzierenden Eigenschaft dieses jahrzehntelang industriell genutzten Lösemittels befasst. Unter anderem führte im Tierversuch die orale Ver­abreichung von Trichlorethylen an Mäuse (400 mg/kg) über einen Zeitraum von acht Monaten zu einem fortschreitenden und selektiven Verlust von 50% der dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra und zu einem etwa 50%igen Rückgang der Dopamin-Konzentration im Striatum. Allerdings konnte selbst durch eine länger dauernde Verabreichung von Trichlorethylen kein mehr als 50%iger Verlust der nigralen Dopamin-Neuronen beobachtet werden, was darauf hindeutet, dass zusätzliche komorbide Faktoren erforderlich wären, um den schwerwiegenden Verlust von Dopamin-Neuronen, wie er bei der Parkinson-Erkrankung beobachtet wird, zu indizieren [12].

Aktuelle Studienergebnisse

Vor wenigen Monaten erschien eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie, die basierend auf einer mehr als 30 Jahre zurückliegenden dokumentierten Exposition den Verdacht auf eine Parkinson-induzierende Wirkung von Trichlor­ethylen erhärtet [13]. Im Gegensatz zu bisher eher Einzelberichten handelt es sich hier um wesentlich größere untersuchte Kohorte. Retrospektiv wurde die Parkinson-Inzidenz von mehr als 172.000 Marineangehörigen untersucht, die im Zeitraum zwischen 1975 und 1985 für min­destens drei Monate in Camp Lejeune (North Carolina) sta­tioniert und nachweislich durch eine Verunreinigung des Trinkwassers mit verschiedenen volatilen organischen Lösungsmitteln einer massiv erhöhten Trichlorethylen-Exposition ausgesetzt waren, die die zulässigen Werte um das bis zu 70-Fache überstiegen. Verglichen wurden die Auswertungen mit einer zweiten Kohorte (n > 168.000) ehemaliger US-Army-Beschäftigter, die ohne Trinkwasserbelastung an einem anderen Standort (Camp Pendleton, Kalifornien) unter vergleichbaren Bedingungen verbracht haben.

Nach Auswertung der erhobenen Daten entwickelten 279 der in Camp Lejeune stationierten Personen und 151 der in Camp Pendleton stationierten Personen eine Parkinson-Erkrankung. Damit ergibt sich ein um 70% höheres Parkinson-Risiko für die Trichlorethylen-exponierten Personen.

Fazit

Die Vermutung, dass Umwelteinflüsse mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung einer Parkinson-Erkrankung assoziiert sind, besteht seit Jahrzehnten. Studien mit größeren Fallzahlen und empfindlichere Nachweismethoden haben diesen Verdacht in neuerer Zeit stark erhärtet. Einen letztendlichen stichhaltigen Beweis für diesen Verdacht zu erbringen ist jedoch mit mehreren Schwierigkeiten verbunden:

Zum einen liegt, vor allem bei retrospektiven Studien, der Zeitpunkt der Exposition sehr lange – teilweise Jahrzehnte – zurück, was eine evidente Datenerhebung und vor allem auch eine verlässliche Quantifizierung der zurückliegenden Exposition sehr erschwert bis unmöglich macht. Biomarker für eine zurückliegende Trichlorethylen-Exposition gibt es derzeit nicht.

Des Weiteren handelt es sich in den meisten Fällen nicht um eine Einzelexposition, sondern um eine multiple Exposition mit unterschiedlichen Schadstoffen, wodurch die Zuordnung gesundheitlicher Schädigungen zu einer definierten Substanz kaum möglich ist. Weiterhin können vorhandene, aber nicht bekannte genetische Risikofaktoren das Risiko einer Parkinson-Erkrankung nach TCE-Exposition erhöhen.

Die selektive Anfälligkeit dopaminerger Neuronen gegenüber Mechanismen der Trichlorethylen-induzierten Toxizität macht das Lösungsmittel zwar zu einem Kandidaten für einen Parkinson-auslösenden Faktor, es ist jedoch un­umgänglich, dass weitere Untersuchungen zur Rolle von Trichlorethylen (und ähnlichen organischen Lösungsmitteln) bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen erforderlich sind. |