Mehrere Wirkstoffe in einer Tablette zu kombinieren ist in vielen Indikationen Standard, beispielsweise in der hormonellen Verhütung, der HIV- und Parkinson-Therapie sowie in der Antibiose. Auch in der Behandlung der Hypertonie sind Fixkombinationen inzwischen fester Bestandteil des Medikationsplans. Mit der Minimierung der Tablettenlast erhofft man sich eine erhöhte Adhärenz. Lange Zeit unklar war jedoch, ob sich diese auch in einer besseren Wirksamkeit niederschlägt.

Polypille – was ist gemeint?

Fixkombination oder Polypille – gibt es da terminologisch einen Unterschied? Als Kombinationspräparate (Composita) werden allgemein Medikamente bezeichnet, die mehrere Wirkstoffe enthalten. Der Begriff Polypille wird hauptsächlich im Kontext von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gebraucht. In der Regel werden darin niedrigdosierte Blutdruck- und Lipidsenker mit oder ohne Blutverdünner zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen kombiniert. Häufig handelt es sich um einen ACE-Hemmer oder einen AT₂-Antagonisten, ein Sartan und Acetylsalicylsäure (ASS).

Als „Krönung der Fixkombination“ gilt die von Nichola Wald im Jahr 2003 vorgeschlagene kardioprotektive Polypille [1]. Das Präparat sollte ein Statin, drei Antihypertensiva (z. B. Thiaziddiuretikum, Beta-Blocker und ACE-Hemmer) jeweils in halber Standarddosierung sowie 75 mg ASS und 0,8 mg Folsäure enthalten und damit drei kardiovaskuläre Risikofaktoren (LDL-Cholesterol-Werte, Bluthochdruck und Homocystein) adressieren. Wald et al. postulierten eine größere Effektivität als bei separater Pharmakotherapie. Zudem sollte diese Polypille nicht nur Risikopatienten vorbehalten sein, sondern unabhängig von den Ausgangswerten und individuellen Risiken bei allen Menschen ab 55 Jahren zum Einsatz kommen. Die Forscher errechneten einen Gewinn von elf Jahren Lebenszeit. Bisher hat aber kein pharmazeutischer Hersteller eine solche Polypille auf den Markt gebracht.

Adhärenz-Frage geklärt in 2013

Im Jahr 2013 verglich die UMPIRE-Studie als erst klinische Studie überhaupt den Einsatz einer Polypille gegenüber einer konventionellen Medikation bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten [2]. Eingeschlossen wurden 2004 Probanden mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen bzw. einem geschätzten kardiovaskulären Risiko von mindestens 15%. Die Hälfte von ihnen erhielt eine individuelle Behandlung in Form von Einzeltabletten mit unterschiedlichen Dosierungen der Wirkstoffe, die andere Hälfte eines von zwei Kombinationspräparaten, bestehend aus 75 mg ASS, 40 mg Simvastatin, 10 mg Lisinopril und 50 mg Atenolol oder 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT). Die Gruppe, die die Fixkombination erhielt, zeigte nach 15 Monaten eine um ein Drittel höhere Therapieadhärenz, die auch mit deutlich verbesserten Blutdruck- und Lipidwerten korrelierte. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen und kardiovaskulärer Ereignisse.

Dämpfer im Jahr 2014

Im Jahr 2014 ließ das Interesse an der Polypille stark nach, nicht zuletzt deshalb, weil Zweifel an ihrem Nutzen lauter wurden. In einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration wurden neun Publikationen zum Thema ausgewertet [3]. Im Ergebnis ergab sich durch eine Polypille zwar eine effektivere Senkung von Blutdruck und Cholesterol-Spiegel sowie eine bessere Compliance, auf der anderen Seite aber auch eine höhere Mortalität und eine leichte Zunahme von Neben­wirkungen und kardiovaskulären Ereignissen.

Die Autoren bescheinigten den bis dahin verfügbaren Studien eine eher schlechte Qualität. Auffallend war die höhere Rate an unerwünschten Wirkungen, die sich im Nachhinein aber auch mit der besseren Adhärenz erklären ließe. Im Jahr 2017 untersuchte man die bis 2016 gewonnene Evidenz erneut auf die Auswirkungen von Fixkombinationen auf die Prävention von Herzinfarkt und Schlaganfall [4]. Fazit: Eine Kombinationstherapie in fester Dosierung kann den Blutdruck und den Cholesterol-Spiegel geringfügig senken, der Nutzen hinsichtlich Gesamtmortalität sowie tödliche und nicht tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle bleibt aber ungewiss.

Das Gießkannenprinzip einer kardiovaskulären Polypille zur Primärprävention könnte zumindest in Ländern mit einer schlechten Gesundheitsversorgung funktionieren, so das Ergebnis einer Studie aus dem Jahr 2019 [5]. In der iranischen Golestan-Provinz wurden etwa 7000 Dorfbewohner im Alter von 50 bis 75 Jahren rekrutiert, von denen fast 90% keine Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte hatten. Die Interventionsgruppe wurde mit nicht-pharmakologischen präventiven Maßnahmen sowie einer Tablette mit 81 mg ASS, 20 mg Atorvastatin, 12,5 mg HCT sowie 5 mg Enalapril (bei Reizhusten alternativ Valsartan 40 mg) behandelt, die Kontrollgruppe nur nicht-pharmakologisch, aber ohne Placebo. Nach fünf Jahren waren bei den 3421 Personen, die die „Polypille“ eingenommen hatten, deutlich seltener schwerwiegende Herz-Kreislauf-Komplikationen aufgetreten als bei den Kontrollen (adjustierte Hazard Ratio [HR] 0,66; 95%-Konfidenzintervall 0,55 bis 0,80). Wider Erwarten war nach 60 Monaten zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied im systolischen oder diastolischen Blutdruck zu erkennen. Auch der LDL-Cholesterol-Spiegel war unter der Fixkombination nur unwesentlich niedriger. Die Studienautoren machen deshalb insbesondere ASS für den positiven Effekt der Polypille verantwortlich.

Weiterer Aufwind im Jahr 2021

Die Beweisführung ging weiter und ließ im Jahr 2021 die Erkenntnis zu, dass Polypillen tatsächlich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse senken können. Eine doppelblinde, randomisierte Studie untersuchte das Potenzial bei 5713 Personen mit moderatem bis hohem Risiko (gemessen am Interheart-Risk-Score) ohne Herzerkrankung in der Vorgeschichte [6]. Die Probanden erhielten randomisiert täglich entweder eine Polypille (40 mg Simvastatin, 100 mg Atenolol, 25 g Hydrochlorothiazid und 10 mg Ramipril), eine magensaftresistent überzogene Tablette mit 75 mg ASS oder eine Polypille plus ASS. Jeder Studienarm wurde gegen Placebo getestet. Über den Beobachtungszeitraum von 4,6 Jahren senkte die Polypille im Vergleich zu Placebo den systolischen Blutdruck um durchschnittlich 5,8 mmHg sowie den LDL-Cholesterol-Spiegel um 19 mg/dl. Am Ende konnte die Kombination plus ASS am meisten kardiovaskuläre Ereignisse verhindern. Dabei war die Polypille gut verträglich. Allerdings wurden Probanden, die die Medikation in einer Einschleichphase vorab nicht vertragen hatten, von vorn­herein ausgeschlossen.

Auffallend war, dass Teilnehmer mit dem höchsten Blutdruck und Diabetiker nicht von der Polypille profitierten, da sie offenkundig nicht ausreichend behandelt wurden. In den westlichen Industrienationen führte diese Studie nicht zum Durchbruch des Polypill-Konzepts.

Ein Beispiel des Scheiterns

Im Jahr 2015 kam die erste Polypille mit drei unterschiedlichen therapeutischen Wirkansätzen auf den deutschen Markt: das Präparat Sincronium^® von Hexal. Mit der Blutdruck­senkung durch Ramipril (2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg), der Cholesterol-Senkung durch Atorvastatin (20 mg) und der Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS (100 mg) sollte das Kombinationspräparat in der Sekundärprophylaxe bei Erwachsenen eingesetzt werden, die zuvor mit den Einzelwirkstoffen gut eingestellt waren. Laut einer Mitteilung des Herstellers verbesserte sich die Adhärenz relativ um 22% im Vergleich zu den Einzeltherapien. Kritik gab es aus der Fachwelt unter anderem wegen der starren Atorvastatin-Dosis, der Missachtung unterschiedlicher Einnahmezeitpunkte von ACE-Hemmer (morgens) und Statin (abends) sowie der fehlenden Möglichkeit, ASS magensaftresistent zu verabreichen. Nicht wenige Experten räumten der Polypille damals keine großen Chancen ein [7].

Weiterhin machte der GKV-Spitzenverband dem Präparat Sincronium^® das Leben schwer. Im August 2015 teilte er der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) mit, dass er die Verordnung „in der Regel als unwirtschaftlich“ betrachtet und die Krankenkassen entsprechend informiert hat [8]. So war der Preis mit Tagestherapiekosten von ca. 93 Cent dreimal so hoch wie die der Monopräparate. Einer frühen Nutzenbewertung musste sich das Präparat nicht unterziehen. Die Angst der Ärzte vor Regressen dürfte dennoch mit dazu geführt haben, dass Sincronium^® Ende September 2017 wieder vom Markt genommen wurde. Hexal plant derzeit keine weiteren Polypillen, aber weitere Fixkombinationen.

Fixkombis mittlerweile etabliert

Fixkombinationen sind aus dem Alltag von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht mehr wegzudenken. Das einfache Einnahmeschema wird von Behandler und Behandeltem gleichermaßen geschätzt. Generika-Firmen sind schon lange auf den Zug aufgesprungen und ließen die Kombinationen Gegenstand von Rabattverträgen werden.

Das Unternehmen Apontis Pharma hat sich ganz auf das Konzept „Single Pill“ spezialisiert [9]. Derzeit hat es zehn Fixkombinationen zur Behandlung von Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Biramlo^®, Iltria^®, Tonotec^®) im Portfolio. Zehn weitere Markteinführungen sind bis zum Jahr 2026 geplant. Zuletzt kam das Präparat RosuASS mit Rosuvastatin/ASS in den Stärken 5 mg/100 mg, 10 mg/100 mg und 20 mg/100 mg hinzu. Man stützt sich auf die START-Studie, nach der sich unter Anwendung einer Single Pill unter anderem eine signifikant höhere Therapietreue, weniger kardiovaskuläre Ereignisse, eine geringere Gesamtmortalität, eine geringere Anzahl an Hausarztbesuchen sowie geringere Gesamtkosten pro Patient ergaben. Es handelt sich dabei um eine retrospektive Beobachtungs­studie mit den Daten von fast 60.000 AOK Plus-Versicherten.

Die Meinungen gehen auseinander

Der Preis ist nach wie vor das stärkste Argument gegen eine Fixkombination. Noch immer liegen deren Tagestherapiekosten in der Regel deutlich über jenen der Einzelsubstanzen. Nach Meinung von Prof. Dr. med. Thomas Eschenhagen rechtfertigt sich dieser Umstand in den bestehenden Größenordnungen nicht (siehe Kommentar auf S. 38). Der Pharmakologe hält den Einsatz von Kombinationspräparaten für sehr sinnvoll. So empfehlen die US-amerikanische und die europäische Leitlinie zur Behandlung der Hypertonie mittlerweile regelhaft, mit zwei Antihypertensiva in einer Tablette zu beginnen. Eschenhagen ist auch weiterhin vom ursprünglichen Konzept einer kardioprotektiven Polypille überzeugt, allerdings nur, wenn man es unter dem Gesichtspunkt der Global Health betrachtet, weniger mit Blick auf Deutschland, wo es um die optimale Versorgung einzelner Patienten geht. Für Prof. Dr. med. Kristian Rett ist dagegen bewiesen, dass die Polypille in der Primärprävention keinen Platz hat – anders als in der Sekundärprävention, wobei das jedoch seiner Meinung nach mit dem ursprünglichen Polypill-Konzept nichts zu tun hat (siehe Kommentar unten "Das Polypill-Konzept – gescheitert oder nicht?"). |
 

Wald und Law haben vor 20 Jahren eine kardioprotektive „Polypille“ zur bevölkerungsweiten Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei über 55-Jährigen vorgeschlagen [1], eine Einheitstherapie ohne Risiko­kategorisierung und -adjustierung. Die Polypille versagt in der Primärprävention: statt patientenrelevante Endpunkte zu reduzieren, führt das Konzept zu Unter-, Über-, und Fehlversorgung [2 – 5]. In der Sekundärprävention machen Wirkstoffkombinationen in einer einzigen Tablette dagegen durchaus Sinn. So nahm in der SECURE-Studie bei im Mittel 76-jährigen Hochrisikopatienten (kürzlicher Myokardinfarkt, hoher Anteil an Männern und Rauchern bzw. Ex-Rauchern) das Risiko für kardiovaskulären Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall mit einem Kombipräparat deutlich ab [6]. SECURE hat den Hochrisiko-Therapiestandard in einer Tablette untersucht. Das hat mit dem ursprünglichen Polypill-Konzept nichts zu tun. 1. war die Risikokategorie klar definiert, 2. war jeder Einzelwirkstoff medizinisch angezeigt, 3. waren die Kombi-Wirkstoffe variabel dosierbar. Der Haupteffekt der vereinfachten Hochrisiko-Standardtherapie dürfte auf eine verbesserte Therapietreue zurück­gehen, außerdem werden Hürden bei der ärzt­lichen Verschreibung abgebaut. |