Das Meer als Arzneimittellieferant

71% unseres blauen Planeten sind von Wasser bedeckt – und doch ist es eine Tatsache, dass die Menschheit mehr über die Oberfläche des Mondes und des Mars, gar über den Weltraum selbst weiß, als über die Ozeane und besonders die Tiefsee. Das liegt unter anderem daran, dass das Meer bei all seiner Lebensfülle ein für Landlebewesen wie den Menschen eher feindlicher Lebensraum ist. Die maximale Tauchtiefe für Sporttaucher liegt gerade einmal bei 40 m. Nur Ausnahmesportler schaffen Tiefen bis zum bisherigen Apnoe-Tauchrekord von 214 m oder gar 332 m mit Geräten [1]. Wer noch tiefer tauchen möchte, benötigt metallene Druck­anzüge oder gar tiefseetaugliche Tauchboote.

Leben allerdings gibt es wohl in allen Bereichen des Meeres. Das meiste sicherlich in der Lichtzone, dem Epipelagial bis zu 200 m Tiefe. Aber auch die Dämmerzone, das Mesopelagial bis zu 1000 m Tiefe, wimmelt noch von Leben – und in der Dunkelheit der Tiefsee von 1000 m bis zur bislang tiefsten bekannten Stelle von 11.034 m ist Leben zu finden. Umso besser, dass nun mit dem über 15 Jahre ausgehandelten und kürzlich verabschiedeten UN-Abkommen zum Schutz der Hochsee [2] eine Grundlage zum Schutz der Biodiversität der Meere geschaffen wurde (s. Kasten „UN-Abkommen zum Schutz der Hochsee“). Und das kommt schließlich auch der Menschheit wieder zugute – etwa in Form von pharmazeutisch verwendbaren Wirkstoffen aus dem Meer.

Großes Potenzial sekundärer Metabolite aus marinen Organismen und deren Mikrobiom

„Es gibt ein großes Potenzial an Naturstoffen aus dem Meer, die sich unter Umständen als Arzneimittel nutzen lassen könnten“, sagt etwa Prof. Dr. Peter Schupp, Professor für Umweltbiochemie am Institut für Chemie und Biologie des Meeres der Universität Oldenburg. Die Arbeitsgruppe des pharmazeutischen und Meeresbiologen beschäftigt sich insbesondere mit den sekundären Metaboliten der Meeresbewohner. Mehr als 30.000 Verbindungen haben Forscher weltweit allein in den vergangenen rund 20 Jahren entdeckt, die etwa antimikrobiell, zytostatisch, fungizid oder antiviral wirken – von Stoffen ganz abgesehen, die sich auch etwa in der Kosmetik, Lebensmittelproduktion oder der Herstellung von Kunststoffen einsetzen lassen. Das Potenzial dieser Stoffe zu erforschen, ist dabei eine durchaus aufwendige Arbeit. „Die Organismen produzieren diese Stoffe ja nicht, um uns einen Gefallen zu tun, sondern verteidigen sich damit etwa gegen Fraßfeinde, Konkurrenten oder pathogene Bakterien“, erklärt Schupp.

Dazu kommt, dass viele Stoffe, die in Organismen gefunden werden, gar nicht ursprünglich aus diesen stammen. Ein Beispiel ist der Antitumorwirkstoff Kahalalid F, der aus der Meeresschnecke Elysia rufescens isoliert wurde. Diese akkumuliert den Wirkstoff lediglich, nachdem sie ihn durch Verzehr von Algen der Gattung Bryopsis sp. aufgenommen hat. „Es ist in vielen Fällen auch so, dass das Mikrobiom von Meerestieren der eigentliche Produzent dieser Stoffe ist“, erklärt Schupp. Allerdings produzieren auch viele der Schwämme, Seescheiden oder Meeresschnecken selbst Naturstoffe, die gegen verschiedene Erkrankungen eingesetzt werden können. Und viele davon sind noch unbekannt. „Gerade Korallenriffe, die die höchste Biodiversität unter den marinen Habitaten aufweisen, besitzen auch ein enormes Potenzial für die Entdeckung neuer pharmakologisch aktiver Verbindungen. Sie stellen sozusagen einen Hotspot für die marine Naturstoff-Forschung und die Entwicklung neuer Medikamente aus dem Meer dar“, erläutert Schupp.

Bislang überschaubare Anzahl an zugelassenen marinen Wirkstoffen

Tatsächlich zugelassen oder zumindest in der klinischen Erprobung sind allerdings erst eine noch überschaubare Anzahl an Wirkstoffen marinen Ursprungs. Obwohl bereits die antiken Griechen Heilmittel aus dem Meer einsetzten – auch das Meerwasser an sich – gilt die Erforschung des Meeres als möglicher Ursprung pharmazeutischer Wirkstoffe noch als recht junges Forschungsgebiet. Weniger als einhundert Wirkstoffe haben es in den vergangenen Jahren zur Zu­lassung oder wenigstens zur Erforschung in klinischen Studien geschafft. Das liegt unter anderem daran, dass die Substanzen oft nur in geringen Mengen in den Organismen produziert werden, diese selbst oft schwierig zu kultivieren sind und auch nicht in großer Zahl gefangen werden können und sollen, schon aus Naturschutzgründen. „Da kommt dann die synthetische Chemie ins Spiel“, sagt Schupp. Diese sucht nach Wegen, die zum Teil komplexen organischen Moleküle synthetisch nachzubauen.

Zu den bekannten Arzneimitteln aus dem Meer gehört etwa der zuletzt bei der COVID-19-Pandemie eingesetzte antivirale Wirkstoff Remdesivir (Veklury^®). Er geht auf einen Fund aus den 1950er-Jahren zurück, als mit der Erfindung des Gerätetauchens auch die Erforschung der Meere allmählich in Gang kam. In dem karibischen Flachwasserschwamm Tectitethya crypta fanden Wissenschaftler die Nukleoside Spongo­uridin und Spongothymidin. Diese Analoga der Nukleoside Uracil und Thymidin unterscheiden sich von denen der Säugetiere durch ihr Zuckerrückgrat, welches statt aus Ribose oder aus Desoxyribose bei den Schwämmen aus Arabinose besteht. Als Arzneimittel eingesetzt, führen diese Analoga in entarteten Krebszellen oder von Viren befallenen Zellen bei der DNA- oder RNA-Replikation zu einem Strangabbruch. Der Wirkstoff Cytarabin oder Ara-C (z. B. Ara-Cell^®) wurde daraus als Zytostatikum entwickelt und war 1969 [3] das erste zugelassene marine Arzneimittel. Einige Zyto- und Virostatika bis hin zu Remdesivir wurden daraus entwickelt, darunter das Virostatikum Vidarabin bzw. Ara-A – allerdings nur in der Zeit von 1967 bis 1976 und dann erst wieder seit der Jahrtausendwende.

Das Peptid Ziconotid kam als nächstes marines Arzneimittel erst im Jahr 2004 unter dem Handelsnamen Prialt^® auf den US-amerikanischen Markt. Ziconotid wird synthetisch hergestellt und wurde ursprünglich aus der marinen Kegelschnecke Conus magnus als Bestandteil von deren Gift isoliert, mit dem das Weichtier Beutetiere lähmt. Der Wirkstoff wird eingesetzt als starkes Schmerzmittel bei schweren chronischen Schmerzen. Es handelt sich dabei um einen N-Typ-Calcium­kanalblocker, der als nichtopioides Analgetikum wirkt.

Bis zum Jahr 2019 wurden weltweit sechs Arzneimittel marinen Ursprungs für die Behandlung von Tumorerkrankungen zugelassen:

• Cytarabin (s. oben)
• Eribulin-Mesylat, ein Zytostatikum, das gegen metastasierenden Brustkrebs eingesetzt wird. Dabei handelt es sich um ein synthetisches Analogon von Halichondrin B aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai (Handelsname Halaven^®).
• Brentuximab-Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bestehend aus Monomethyl-Auristatin E (Vedotin), das von Dolastatin-10 abgeleitet wurde, und dem monoklonalen CD30-Antikörper Brentuximab. Dola­statin-10 wird von Cynaobakterien gebildet, die in einer Symbiose mit dem Seehasen Dolabella auricularia (s. Abb. 1) leben. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wird gegen Hodgkin-Lymphome, systemische anaplastische großzellige Lymphome sowie kutane T-Zell-Lymphome eingesetzt (Handelsname Adcetris^®).
• Trabectidin, ein Alkaloid aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata (s. Abb. 2), das bei Weichteilsarkomen und Ovarialkarzinomen indiziert ist (Handelsname Yondelis^®).
• Plitidepsin, ein Depsipeptid aus der Seescheide Aplidium albicans. Es wird zur Behandlung von Leukämie, Lymphomen und multiplen Myelomen eingesetzt (Handelsname Aplidin^®).
• Polatuzumab-Vedotin, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei dem Monomethyl-Auristatin E an einen gegen CD76b-gerichteten Antikörper konjugiert ist. Indikationen sind chronische lymphatische Leukämie, B-Zell-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome (Handelsname Polivy^TM).

Bis Ende 2022 gab es weitere Zulassungen, sodass bis dahin insgesamt 17 Arzneimittel marinen Ursprungs zugelassen waren, darunter zwölf Tumor-Therapeutika [4]. Einige davon sind weitere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit Mono­methyl-Auristatin E, bei denen der zytotoxische Wirkstoff gezielt zu den Krebszellen dirigiert wird.

Schutz der Meere ist auch Schutz künftiger Arzneimittel

Rund 30 Wirkstoffe, von denen ein Großteil ebenfalls auf dem Prinzip der antikörpervermittelten spezifischen Wirkung beruht, sind noch in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung. Unter anderem auch das Gift des Kugelfischs, Tetrodotoxin, das als Halneuron^® zurzeit als potenzielles Schmerzmittel gegen Chemotherapie-induzierte neuropathische Schmerzen erprobt wird [5].

Aber auch Wirkstoffe gegen Morbus Alzheimer [6], das Humane Immundefizienz-Virus HIV [7], Malaria [8] und weitere Erkrankungen bzw. Erreger befinden sich in verschiedenen Phasen der Erforschung, ebenso wie neue Antibiotika aus dem Meer. Die Cephalosporine stammen etwa aus einer marinen Schimmelpilzart [9] und das Protein Hydramacin aus Nesseltieren der Gattung Hydra gilt als ein Kandidat unter den antimikrobiellen Wirkstoffen [10].

„Der Schutz der Meere schützt also auch die zukünftige Arzneimittelforschung“, sagt Schupp. Indem man durch das nun verabschiedete UN-Abkommen dem Verlust der marinen Biodiversität entgegenwirken kann, lassen sich auch zukünftig noch unbekannte Wirkstoffe finden. „Wenn wir uns nicht beeilen, dem Verlust der Biodiversität entgegenzuwirken, werden wir wahrscheinlich ein enormes Potenzial an möglichen Arzneimitteln aus dem Meer verlieren“, warnt der Forscher. |