Haarwuchs mit Folgen

Viele Männer, die im Spiegel ihren Haaransatz verschwinden sehen, wenden sich sorgenvoll an ihren Dermatologen. In den meisten Fällen kann dieser schnell bestätigen, dass der Haarausfall androgenetisch bedingt ist, also durch eine Überempfindlichkeit der Haarfollikel gegenüber Dihydrotestosteron (DHT) entsteht – eine harmlose, aber meist unästhetische Erscheinung des Älterwerdens. Seit 1997 ist in dieser Indikation Finasterid zugelassen, das die Umwandlung des Testosterons in das schädliche DHT durch die 5-Alpha-Reduktase verhindert und das Haar vor dem Ausfallen bewahrt. Finasterid inhibiert hauptsächlich die Typ-II- und Typ-III-Isoformen der Reduktase, die vor allem in Prostata, Haut und Gehirn anzutreffen sind. Das verwandte Dutasterid hemmt auch die Typ-I-Isoform, die bspw. im Gehirn und in der Haut exprimiert wird [1].

Schnell ist das Rezept über die wirksame Substanz aus­gestellt und der Haarausfall vorerst gebannt. Für manche Männer gingen damit die Sorgen aber erst richtig los. 2011 tauchten erste Fallberichte über Patienten auf, die schwerwiegende, anhaltende Nebenwirkungen entwickelt haben. Die Betroffenen berichteten z. B. von verringerter Libido (94%), erektiler Dysfunktion (92%), weniger sexueller Erregbarkeit (92%) und Orgasmusstörungen (69%) [2]. 2012 reagierte auch die FDA und fügte dem Beipackzettel einen Hinweis auf die persistierenden Nebenwirkungen zu. Im gleichen Jahr gründete sich in den USA außerdem eine gemeinnützige Organisation, die Post-Finasteride-Syndrome-Foundation, die für das Problem sensibilisieren will und Mittel für die Forschung sammelt. Der Begriff Post-Finasterid-Syndrom wird seitdem für alle nach dem Absetzen von Finasterid anhaltenden Nebenwirkungen verwendet. Denn das Symptomspektrum ist nicht nur auf sexuelle Störungen beschränkt, sondern beschreibt zusätzlich ein ausgeprägtes psychisches und auch physisches Beschwerdebild (s. Tab. 1). Auftreten können die Beschwerden sowohl nach kurzzeitiger Anwendung oder Langzeittherapie. Fallbeschreibungen zeichnen das Leiden der betroffenen Männer: ein 24-Jähriger berichtet bereits nach wenigen Tagen Fina­sterid-Einnahme von einem kompletten Libidoverlust und einer vollständigen erektilen Dysfunktion, kurz darauf folgt die Depression. Selbst elf Jahre später hat er sich nicht erholt [3].

Solche Berichte stehen im Gegensatz zu den Zulassungs­studien, in denen Merck das Sicherheitsprofil seines Wirkstoffs noch als exzellent bezeichnete. Nur wenige Männer berichteten von verminderter Libido (1,8% vs. 1,3% unter Placebo), erektiler Dysfunktion (1,3% vs. 0,7% unter Placebo) oder Ejakulationsstörungen (1,2% vs. 0,7% unter Placebo), die nach dem Absetzen verschwanden [4].

Kontroverse Datenlage

In der Fachwelt trifft die Idee eines Post-Finasterid-Syndroms nicht auf uneingeschränkte Unterstützung. Waren es doch schließlich nur Fallberichte, die von dem Syndrom berichteten, und die stehen nun mal in der Evidenzpyramide weit unten. Bis heute gibt es keine hochwertigen prospektiven Studien, die einen kausalen Zusammenhang herstellen und Angaben über die Prävalenz des Syndroms zulassen. Das Risiko für sexuelle Nebenwirkungen wird von Studie zu Studie mal höher, mal niedriger bewertet, scheint insgesamt aber höher zu liegen als bei den Zulassungsstudien initial festgestellt. Ob die unerwünschten Wirkungen persistierten, ist weniger gut untersucht. Die PLESS-Studie aus dem Jahr 2003, die die Inzidenz von sexuellen Nebenwirkungen einer Behandlung mit 5 mg Finasterid bei Prostatahyperplasie an 3040 Männern untersuchte, gehört zu den wenigen prospektiven Studien zu dieser Thematik [5]. Brachen die Probanden die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab, persistierten die Nebenwirkungen bei der Hälfte der Finasterid-Abbrecher – allerdings auch bei 59% der Placebo-Abbrecher.

Retrospektive Pharmakovigilanzstudien, die keine Aussagen über die Kausalität zulassen, wiederum fanden zumindest eine Korrelation zwischen der Einnahme von Finasterid und persistierenden sexuellen Nebenwirkungen, bspw. in 0,8% der Fälle, wie die elektronischen Patientendaten der Northwestern University in Illinois ergaben [6]. Bei der retrospektiven Auswertung der WHO-Pharmakovigilanz-Datenbank Vigibase zeigten Wissenschaftler von der Harvard Medical School außerdem, dass mit der Einnahme von Finasterid im Vergleich zu allen anderen Datenbankeinträgen fast viermal so häufig von psychiatrischen Nebenwirkungen berichtet wurde und 1,6-mal so viel von Suizidgedanken [7].

Zu den möglichen mechanistischen Hintergründen werden verschiedene Erklärungsansätze diskutiert. DHT spielt mit seiner Wirkung am Androgenrezeptor eine wichtige Rolle in der Sexualfunktion. Sexuelle Nebenwirkungen sind also schlüssig, aber warum verschwinden sie nicht, nachdem das Medikament abgesetzt wird? Sowohl Testosteron- und DHT-Spiegel von Probanden mit anhaltenden Nebenwirkungen glichen denen von gesunden Freiwilligen, auch Marker für die periphere Androgensensitivität waren unverändert [8]. Abdulmaged Traish, emeritierter Urologieprofessor der Boston University vermutet u. a. strukturelle Veränderungen im Penis als Folge der Finasterid-Einnahme. In einem Übersichtsartikel berichtet er, dass Dutasterid im Tierversuch die Expression der neuronalen NO-Synthase senkte und zu weniger glatten Muskelzellen und mehr Bindegewebszellen im Schwellkörpergewebe führte [9]. Auch Penis-Doppler-Sonografien zeigten veränderte Gefäße bei 17 von 25 untersuchten Betroffenen [10]. Italienische Wissenschaftler demonstrierten zudem, dass Fina­sterid als Off-Target-Effekt die Phenolethanolamin-N-Methyltrans­ferase inhibiert [11]. Das Enzym methyliert Noradrenalin zum Adrenalin und ist damit für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Adrenalin-Synthese verantwortlich (s. Abb. 1). Ungleichgewichte im adrenergen System könnten den Wissenschaftlern zufolge zu den Erektionsschwierigkeiten beitragen.

Die 5-Alpha-Reduktase wird außerdem reichlich im Gehirn exprimiert. Dort reduziert das Enzym Testosteron und Progesteron zu ihren Dihydro-Formen, welche zu weiteren Metaboliten, wichtigen Neurosteroiden, verstoffwechselt werden. Hierunter zählen z. B. Allo­pregnanolon, Pregnenolon, 3-Alpha-Androstandiol oder 3-Beta-Andro­standiol (s. Abb. 2). Aus Tierversuchen wissen wir, dass diese Steroide nicht nur an klassische Sexual­hormonrezeptoren binden, sondern auch neuronale Transmittersysteme beeinflussen. Sie modulieren bspw. die Aktivität von GABA-Rezeptoren, nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren oder Glutamat-Rezeptoren und spielen so eine entscheidende Rolle für u. a. die Schlafregulation, Stimmung, Angst und das Gedächtnis (s. Tab. 2.) [12]. In diese Neurosteroid-Achse, so wird vermutet, greift Finasterid ein. In der Zerebrospinalflüssigkeit von 16 Betroffenen detektierten Wissenschaftler im Vergleich zu Gesunden signifikant verminderte Spiegel der Neurosteroide Pregnenolon, DHT, Progesteron und dessen Metaboliten sowie erhöhte Testosteron- und 3-Alpha-Androstandiol-Spiegel [13]. Solche Veränderungen könnten den Autoren zufolge den psychischen Symptomen zugrunde liegen. Möglicherweise greift Finasterid dabei nicht nur in den Stoffwechsel der Neurosteroide ein, sondern verändert sogar die Genexpression verschiedener Regulatorproteine, was die anhaltende Natur der Beschwerden erklären könnte [14]. Wissenschaftler der Harvard Medical School stellten zusätzlich mithilfe der funktionellen MRT Veränderungen im Nucleus accumbens und im präfrontalen Cortex fest und damit in Arealen, die für die sexuelle Erregung und Depression wichtig sind [8]. Andere diskutieren den Einfluss der Darm-Hirn-Achse: An Ratten zeigte sich, dass das Absetzen von Finasterid zu einer Darminflammation führte, die mit einer verminderten Allopregnanolon-Produktion im Zusammenhang zu stehen schien [15]. Betroffene wiesen einer Untersuchung zufolge eine weniger diverse Darmflora auf [16].

Doch nicht jeder ist überzeugt: Kritische Stimmen sehen in dem Syndrom vor allem einen Nocebo-Effekt oder gar eine wahnhafte Störung [17]. Dass Finasterid mit einer ausgeprägten Nocebo-Wirkung verbunden ist, zeigte eine Studie an 107 Teilnehmern, die für ihre Prostatahyperplasie ein Jahr lang 5 mg Finasterid pro Tag einnahmen [18]. Der einen Gruppe wurde lediglich erklärt, sie erhielten eine wirksame Substanz, die andere Gruppe wurde zusätzlich über die möglichen sexuellen Nebenwirkungen aufgeklärt. Nach einem Jahr berichteten 43,6 Prozent der aufgeklärten Teilnehmer sodann von sexuellen Nebenwirkungen, hingegen nur 15,3% derer, die sich dieses Risikos nicht bewusst waren. Auch in retrospektiven Daten zeigt sich, dass die Pharmakovigilanz-Berichte ab 2012 zunahmen, als auch die Berichterstattung in den Medien an Fahrt gewonnen hatte [7, 19]. Vor allem Jüngere, die Finasterid gegen Haarausfall einnehmen, leiden unter den Nebenwirkungen, aber weniger Ältere, die die fünffache Dosis gegen eine Prostatahyperplasie verordnet bekommen [7, 19]. Wirkt der psychisch belastende Haarausfall als Confounder und macht Jüngere vulnerabler? Eine Pilot­studie wies darauf hin, dass mehr als die Hälfte der interviewten 97 Betroffenen bereits eine depressive Erkrankung in der Vorgeschichte aufwies, sodass gerade bei schon bestehenden psychischen Komorbiditäten die Indikationsstellung besonders streng erfolgen sollte [20].

Ausführliche Aufklärung notwendig

Auch wenn das Post-Finasterid-Syndrom noch kontrovers diskutiert wird, legen die Fallberichte nahe, dass ein gewisser Anteil der Patienten betroffen ist. Und die müssen ernst genommen werden. In einem Rote-Hand-Brief wurde 2018 deshalb darüber informiert, dass Patienten über das Risiko von sexuellen Dysfunktionen, die über zehn Jahre bestehen bleiben können, und über mögliche Stimmungsänderungen informiert werden sollen [21]. Zusätzlich entschied die EMA, die Nebenwirkung Angst mit in die Fachinformation aufzunehmen.

Derzeit gibt es noch keine Therapie gegen die anhaltenden Nebenwirkungen. Eine Testosteron-Substitution scheidet aus, da die Blutspiegel von Testosteron und DHT nicht vermindert sind. Prof. Dr. med. Andreas Zitzmann, Facharzt für Innere Medizin, Endokrinologie und Andrologie sowie Diabetologie und Sexualmedizin des Universitätsklinikums Münster hat nach eigenen Angaben bei seinen Patienten gute Erfahrungen mit der Substitution von Androstendion, DHEA oder humanem Choriongonadotropin erzielt [22]. Bis das Syndrom besser verstanden ist, bleibt das mächtigste Werkzeug aber die Prävention. Zunächst kann bei andro­genetischer Alopezie ein Therapieversuch mit topischem Min­oxidil unternommen werden. Ob danach orales Finasterid für diese kosmetische Indikation angesichts möglicher bleibender Schäden eingesetzt werden soll, muss besonders sorgfältig erörtert werden.

Topische Alternative

Eine neue Behandlungsalternative bietet topisches Finasterid (Fynzur^®, 2275 mg/ml), das seit Kurzem in Deutschland auf dem Markt ist. In einer Phase-III-Studie mit 250 Probanden stimulierte das Spray den Haarwuchs signifikant (Haarzuwuchs nach topischer Anwendung von 16,3 Haare/cm² gegenüber 6,3 Haare/cm² mit Placebo, p = 0,012) und zeigte ähnliche Effekte wie orales Finasterid (18,7 Haare/cm²) [23]. Dafür betrug die systemische Wirkstoffexposition mit der dermalen Applikation weniger als ein Hundertstel der oralen. Entsprechend weniger stark sanken auch die DHT-Spiegel im Blut (34,5% dermal vs. 55,6% oral), weshalb weniger Nebenwirkungen erwartet werden. Was auf den ersten Blick vielversprechend klingt, erscheint durch eine Analyse des Arznei-Telegramms in einem anderen Licht [24]. Ob das Dermatikum der Tablette in der Wirkung wirklich gleichwertig ist, lässt sich nicht sagen, da die Studie nicht darauf ausgerichtet war, diesen Endpunkt statistisch auszuwerten. Und das ist nur der Auftakt zu den Unzulänglichkeiten. Nur 71% der Probanden überhaupt beendeten die Studie, auswertbare Fotos zur Beurteilung des Therapieerfolgs lagen gar nur bei 55% der Probanden vor. In einer vom BfArM beauftragten Responderanalyse sollten die Probanden außerdem die Verbesserung ihres Haarwachstums selbst bewerten. In der subjektiven Einschätzung taten sich aber keine signifikanten Unterschiede auf (Verbesserung des Haarwachstums bei 39,8% der Männer mit topischem Finasterid, bei 31,0% mit oralem Finasterid und bei 32,0% mit Placebo) [25]. Inwieweit sich die geringere systemische Wirkstoff­exposition in ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen übersetzen lässt, ist noch unklar. Sexuelle Nebenwirkungen traten zwar nicht häufiger auf als unter Placebo (dermal 2,8%; oral 4,8%; Placebo 3,3%), jedoch lassen sich aufgrund des kleinen Patientenkollektivs laut Arznei-Telegramm kaum verlässliche Aussagen treffen. Erwartet werden müssen solche Nebenwirkungen grundsätzlich trotzdem. In den USA ist topisches Finasterid als Arzneimittel zwar nicht zugelassen, wird aber als Defekturarzneimittel durch Telemedizin-Portale wie forhims.com in den Verkehr gebracht. Die Post-Finasteride-Syndrome-Foundation weist in diesem Zusammenhang auf Nachfrage der DAZ-Redaktion darauf hin, dass Ihnen auch zahlreiche Fälle nach topischer Anwendung bekannt sind. Weitere Forschungen an dem Syndrom bleiben deshalb dringend geboten. |