Topisches Esmolol als Ulkus-Blocker

Patienten, die unter dem diabetischen Fußsyndrom leiden, stehen derzeit nur wenige Therapieoptionen zur Verfügung. Eine konservative Wundbehandlung der Fußulzera gegebenenfalls in Verbindung mit einer Reinigung des Wundbettes (Debridement) bilden die Grundpfeiler der Therapie. Betroffene Areale werden außerdem durch spezielle Orthesen und Einlagen entlastet, um die Heilung zu fördern. Pharmakologische Behandlungsoptionen, abgesehen von einer Antibiose bei eventuellen Infektionen des ulzerierten Gewebes, existieren hingegen nicht. Der indische Hersteller Novalead Pharma möchte mit einem Esmolol-haltigen Gel diese Lücke füllen. Auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2022 in Stockholm präsentierte Ashu Rastogi für den Hersteller Phase-III-Daten zu dem Esmolol-haltigen Gel Galnobax^®, das den Wunderverschluss beim diabetischen Fußsyndrom deutlich verbessern soll [1].

Auf den ersten Blick mag man überrascht sein, ist Esmolol hierzulande schließlich als Infusionslösung (z. B. Brevibloc^®) bei Tachykardie und Hypertonie zugelassen. Die Idee für die Umnutzung des Wirkstoffes (Drug Repurposing) entwickelten Kulkarni und Kollegen in silico, also im Computermodell, das vorhersagte, dass Esmolol das Enzym Aldose-Reduktase inhibieren kann [2]. Für die Pathogenese des diabetischen Fußsyndroms nimmt dieses Enzym des Polyol-Stoffwechsel­weges eine Schlüsselrolle ein. Bei zu viel Glucose im Blut konvertiert die Aldose-Reduktase das Zuckermolekül zu Sorbitol, welcher in weiteren Schritten zu Fructose und seinen reaktiven Metaboliten umgewandelt wird. Mit körpereigenen Proteinen reagieren die Zucker zu sogenannten fortgeschrittenen Glykierungsendprodukten (advanced glycation end products), die mit der gestörten Wundheilung von Diabetes-Patienten in Verbindung gebracht werden [3]. In Laborversuchen inhibierte Esmolol die relevante Aldose-Reduktase und reduzierte die Glykierungsprodukte [2]. Den Wundverschluss bei diabetischen Ratten beschleunigte das Gel zwar nicht, beeinflusste aber verschiedene Surrogatparameter der Wundheilung [2].

Aussichtsreiche Phase-III-Ergebnisse

In der indischen Phase-III-Studie mit 251 Probanden mit länger als vier Wochen bestehenden Fußulzera fielen die Ergebnisse für das Galnobax^®-Gel (14% Esmolol-Hydrochlorid) dafür deutlich aus [1]. Nach einer zwölfwöchigen Behandlung mit dem topischen Betablocker zusätzlich zur herkömmlichen Standardbehandlung verheilten die Fußulzera bei 41 von 68 Probanden (60,3%), während von den 72 Teilnehmern in der Kontrollgruppe mit der herkömmlichen Standardbehandlung nur 30 (41,7%) einen vollständigen Wundverschluss zeigten. Die Chance, dass die Wunde verheilte, war mit dem Gel mehr als doppelt so groß (Odds Ratio = 2,13; 95%-Konfidenzintervall = 1,08 bis 4,17; p = 0,0276). Zudem schienen die Ergebnisse von Dauer zu sein. Bei einem Follow-up-Termin in Woche 24 präsentierten 77,2% der Teilnehmer in der Esmolol-Gruppe und nur 55,6% der Probanden in der Kontrollgruppe einen erfolgreichen Wundverschluss. Die Vorteile des Gels bestanden unabhängig von Art sowie Ausdehnung der Ulzera und unabhängig von Risikofaktoren wie einem hohen Body Mass Index bzw. HbA_1c-Wert. Einziger Wermutstropfen: Die Studie enthielt eine zweite, kleinere Kontrollgruppe, die neben der Standardbehandlung ein Placebo-Gel erhielt. Die Ergebnisse dieser Teilnehmer sind leider im Kongress-Abstract nicht publiziert. Zu den Nebenwirkungen zählen laut der vorangegangenen Phase-I/II-Studie lokale Hautreaktionen [4]. Die systemische Esmolol-Exposi­tion durch das Gel lag zu jedem Zeitpunkt der Untersuchung unter der Nachweisgrenze [4]. |