Neues zu Restless Legs

Noch vor weniger als einem Jahrzehnt galt das Restless-Legs-Syndrom einem Slogan der Selbsthilfegruppe RLS e. V. zufolge als „die unbekannte Krankheit“. Angesichts der Tatsache, dass das Leiden bereits im 17. Jahrhundert von Sir Thomas Willis erstmals und 1945 von Karl-Axel Ekbom nach modernen neurologischen Kriterien beschrieben wurde (im angloamerikanischen Sprachraum ist das Restless-Legs-Syndrom daher auch als Willis-Ekbom-Disease bekannt), klingt das seltsam. Der Grund liegt jedoch einfach darin, dass keiner der Ärzte, die sich bis zu Beginn des 21. Jahrhunderts mit RLS befassten, den Mechanismen der Krankheitsentstehung auf die Spur kam. Ekbom und seine Nachfolger unterteilten die Erkrankung in eine primäre, idiopathische und eine sekundäre Form, bei der ein Eisen-Mangel nachweisbar war. Diese Einteilung fällt mit der neuen Leitlinie weg. Man geht heute davon aus, dass dem Restless-Legs-Syndrom eine Eisen-Transport- und -Verarbeitungsstörung im ZNS zugrunde liegt. Da Eisen auch ein Cofaktor in der Dopamin-Synthese ist, erklärt sich daraus die Tatsache, dass Levodopa und Dopamin-Agonisten die Beschwerden (zumindest zunächst) lindern. Darüber hinaus ist die Entstehung eines RLS ein multifaktorielles Geschehen, auf das genetische, sozioökonomische und Umweltfaktoren sowie diverse Komorbiditäten einwirken. Auch eine periphere Hypoxie scheint eine wichtige Rolle in der Patho­physiologie des RLS zu spielen, Komorbiditäten wie eine diabetische Polyneuropathie sind daher häufig.

Diagnostik

Die Diagnose wird klinisch gestellt, wenn die 2014 von der International RLS Study Group definierten essenziellen Diagnosekriterien erfüllt sind:

• Bewegungsdrang der Beine
• Beginn oder Verschlechterung bei Ruhe
• Besserung durch Bewegung
• Symptomatik vor allem abends oder nachts
• Ausschluss von Mimics, also unerwünschter Wirkungen verschiedener (zum Teil serotonerger) Arzneimittel, Muskelkrämpfe, venöse Insuffizienz, Beinödeme, Arthritis, lagebedingte Dysästhesien

Für die Diagnose eines RLS müssen diese Kriterien alle erfüllt sein, hinzu kommen unterstützende Kriterien wie

• ein positiver L-Dopamin-Test (Besserung > 50% nach der Gabe von 100 mg Levodopa),
• periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) oder
• periodische Beinbewegungen im Wachzustand (PLMW),
• positive Familienanamnese und
• Schlafstörungen.

Die Bestimmung des Eisen-Stoffwechsels (Serum-Ferritin, Transferrin-Sättigung, Eisen-Spiegel und Eisen-Bindungskapazität) und des Blutbilds soll bei allen RLS-Patienten durchgeführt werden, sowohl zum Zeitpunkt der Diagnose und bei Therapiebeginn als auch immer dann, wenn es im Verlauf zu einer Verschlechterung der Restless-Legs-Symptomatik kommt. Eine solche Verschlechterung, ins­besondere unter dopaminerger Medikation, wird Augmen­tation genannt. Die Leitlinie definiert diese als

• Vorverlagerung des Symptombeginns der RLS-Beschwerden um ca. zwei Stunden,
• mögliche Ausbreitung der Symptome auf andere Körperteile,
• Zunahme der Intensität der Beschwerden seit dem Beginn der Therapie und
• Abnahme der Wirkung der dopaminergen Medikation.

Für die Einstufung des Schweregrads nach dem International RLS Severity Scale werden dem Patienten zehn Fragen zu Stärke, Dauer und Auswirkungen seiner Symptome gestellt. Für jede Frage können maximal vier Punkte vergeben werden. Entsprechend erfolgt die Einteilung in mildes (1 bis 10 Punkte), mittelgradiges (11 bis 20), schweres (21 bis 30) und sehr schweres Restless-Legs-Syndrom (31 bis 40 Punkte). Diese Einteilung ist auch für die Beurteilung des Therapieerfolgs von Bedeutung.

Therapie

Das Restless-Legs-Syndrom hat eine Lebenszeitprävalenz von knapp 10%, jedoch wird nur ein relativ kleiner Anteil von ca. 1,3% medikamentös therapiebedürftig. Das entscheidende Kriterium für die Indikationsstellung zur Behandlung des RLS ist die Beeinträchtigung der Lebens- und Schlafqualität aufgrund von imperativem Bewegungsdrang, Schmerz, Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit.

Da das Auffüllen der Eisen-Speicher bei vielen Patienten ausreichend für eine befriedigende Symptomkontrolle ist und das Risiko einer Augmentation unter Levodopa am größten, auch im Vergleich zu Dopamin-Agonisten wie Pramipexol, gilt die Kombination Levodopa und Benserazid nicht mehr als First-Line-Therapie. Die erste Maßnahme nach der Diagnose ist das Auffüllen der Eisen-Speicher durch orale oder (im Falle sehr niedriger Ferritin-Werte ≤ 75 μg/l) parenterale Gabe.

Eine spannende Frage während der Entstehung der Leitlinie war, ab welchen Grenzwerten und in welcher Darreichungsform eine Eisen-Substitution empfohlen werden sollte. Gemäß Empfehlungen der IRLSSG kann schon bei einer Transferrin-Sättigung (TSAT) unter 45% zusammen mit einem Serum-Ferritin-Wert ≤ 100 µg/l und in Abhängigkeit vom RLS-Schweregrad eine Eisen-Substitution erwogen werden. Um das Risiko einer Eisen-Überladung zu vermeiden, wird dagegen in der neuen RLS-Leitlinie gefordert, mit der Eisen-Substitution erst zu beginnen, wenn der Serum-Ferritin-Wert < 75 µg/l beträgt bzw. die Transferrin-Sättigung < 20%. Für die orale Administration wird Eisen-II-Sulfat empfohlen. Die intravenöse Eisen-Gabe sollte bei oraler Eisen-Unverträglichkeit oder mittel- bis schwergradigem RLS mit Eisen-Carboxymaltose erfolgen, wobei im Verlauf bei Laborkon­trollen das Ferritin nicht mehr als 300 µg/l und die Transferrin-Sättigung nicht über 40% betragen soll, um eine mögliche Kumulation von Eisen in der Leber zu vermeiden. Da ein Eisen-Mangel auch eine Augmentation begünstigt, wird im Verlauf der Therapie immer wieder der Eisen-Status bestimmt und gegebenenfalls erneut eine Eisen-Substitution eingeleitet.

Die medikamentöse Therapie der ersten Wahl besteht in den Non-Ergot-Dopamin-Agonisten Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin (als transdermales therapeutisches System). Dabei werden niedrigere Dosierungen eingesetzt als bei Morbus Parkinson. Höhere Dosierungen bringen ein erhöhtes Risiko der Augmentation mit sich. Ergot-artige Dopamin-Agonisten wie Cabergolin gelten wegen der Gefahr von Herzklappen­fibrosen als obsolet.

Pramipexol soll mit einer empfohlenen Initialdosis von 0,18 mg eindosiert und kann bis zu einer Gesamttagesdosis von maximal 0,52 mg auftitriert werden. Zur Prävention einer Augmentation soll die Dosis möglichst niedrig gehalten werden. Wegen der renalen Elimination kann bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung notwendig werden. Diese ist zwar grundsätzlich auch für Dialysepatienten (fortgeschrittene Niereninsuffizienz ist eine häufige Komorbidität des RLS) beschrieben, hier sind jedoch die beiden anderen Dopamin-Agonisten vorteilhafter.

Ropinirol soll initial mit 0,25 mg und dann in Abhängigkeit von der Symptomlinderung und Verträglichkeit bis 2 mg aufdosiert werden, eine Zulassung besteht bis zu einer Maximaldosis von 4 mg. Ropinirol wird in der Leber über CYP1A2 metabolisiert, das durch Tabakrauch induziert wird. Bei Rauchern sind daher tendenziell höhere Dosierungen nötig, nach einer Raucherentwöhnung (Latenzzeit ca. eine Woche) sind Symptome einer Überdosierung möglich. In dieser Phase ist ein engmaschiges Therapiemonitoring empfehlenswert.

Rotigotin ist bei RLS in Dosierungen von 1 bis 3 mg zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt dabei 2 mg, weil in der Zulassungsstudie eine weitere Aufdosierung auf 3 mg keine signifikante Verbesserung des IRLS-Scores gezeigt hat. Das Pflaster bietet konstante Spiegel über 24 Stunden, wovon v. a. die RLS-Patienten profitieren, deren Symptome nicht nur abends, sondern im gesamten Tagesverlauf auf­treten. Rotigotin hat niedrigere Augmentationsraten als die beiden oralen Dopamin-Agonisten. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal, dennoch sind auch Dosisanpassungen unter Hämodialyse bei terminaler Niereninsuffizienz nicht notwendig.

Typische Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten, ins­besondere in den ersten Wochen der Behandlung, sind neben Ödemen Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Schwindel und Benommenheit. Wenn schwere gastrointestinale Nebenwirkungen auf Antiemetika (vorzugsweise Domperidon) nicht ansprechen, sollte der Dopamin-Agonist abgesetzt und umgestellt werden. Ebenso abzusetzen sind die Substanzen bei Impulskontrollstörungen wie Libidosteigerung, Kauf-, Spiel- oder Esssucht. Bei stabiler Einstellung mit den bei RLS üblichen Dosierungen (durchschnittliche Pramipexol-Äquivalenzdosis 0,52 mg) zeigten 12,4% der RLS-Patientinnen und -Patienten eine solche Impulskontrollstörung.

Levodopa soll aufgrund der hohen Augmentationsraten bei täglicher Gabe, insbesondere bei Dosen um oder über 200 mg, nicht mehr zur kontinuierlichen Therapie, sondern nur noch zu diagnostischen Zwecken und zur intermittierenden Therapie (diese kommt bei relativ milden Verlaufsformen vor) mit maximal 100 mg eingesetzt werden.

Neue Therapieoptionen

In den letzten Jahren konnte in einer Vielzahl von Studien der klinische Nutzen von Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) sowie von Opioiden (zugelassen ist Oxycodon/ Naloxon) belegt werden. Neu ist hier allerdings nur die Evidenz aus klinischen Studien, historisch gesehen ist der Einsatz von Opioiden beim RLS älter als die Therapie mit Levodopa oder Dopamin-Agonisten.

Gabapentin und Pregabalin binden an die Untereinheit von Calcium-Kanälen und bewirken dadurch einen verminderten Calcium-Einstrom in die Zelle. Für das RLS besteht in Deutschland keine Zulassung, die Verordnung ist jedoch bei schmerzhafter Ausprägung (als Koanalgetikum) oder Komorbiditäten wie Polyneuropathie oder Angststörung (Zulassung nur für Pregabalin) gerechtfertigt. Das Risiko einer Augmentation ist deutlich geringer als bei Dopamin-Agonisten. Gabapentin ist beim Restless-Legs-Syndrom ab einer Dosis von 800 mg wirksam sowie beim urämischen RLS, das bei Niereninsuffizienz und insbesondere bei dialysepflich­tigen Patienten auftritt. Es soll bis maximal 1800 mg auf­titriert werden, verteilt auf mehrere Einzelgaben pro Tag. Dabei ist die Dosierung so niedrig wie möglich zu wählen.

Pregabalin ist bei moderatem bis schwergradigem Restless-Legs-Syndrom wirksam bei Dosierungen zwischen 150 und 450 mg bei jeweils einmaliger Einnahme eine bis drei Stunden vor dem Zubettgehen. Beide α₂δ-Liganden werden renal eliminiert, weshalb bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung erfolgen sollte. Nebenwirkungen der Gabapentinoide, die in vielen Studien zu hohen Abbruchraten in den Verumgruppen führten, sind Schwindel, periphere Ödeme, Gangunsicherheit, Ataxie, Benommenheit und Sehstörungen. Ältere Menschen sind besonders anfällig für diese Nebenwirkungen, was unter anderem daran liegen kann, dass deren Nierenfunktion aufgrund der geringeren Muskel­masse (der Nierenfunktionsparameter Creatinin stammt aus Muskelzellen) häufig überschätzt wird. Zu beachten ist, dass Gabapentin und Pregabalin bei gleichzeitig vorliegenden respiratorischen Risikofaktoren (auch zusammen mit Opioiden) zur Atemdepression führen können.

Oxycodon/Naloxon (Zwölf-Stunden-Retardierung) ist seit 2014 für das Restless-Legs-Syndrom als Behandlung zweiter Wahl bei Versagen anderer Therapien zugelassen und wird ab einer Initialdosis von zweimal 5 mg Oxycodon/2,5 mg Naloxon, die bis maximal zweimal 30 mg Oxycodon/15 mg Naloxon pro Tag gesteigert werden kann, aufdosiert. Oxycodon/Naloxon wird sowohl hepatisch wie auch renal meta­bolisiert, sodass bei Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erfolgen sollte und die Verabreichung bei mit­telschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung kontra­indiziert ist. Ein Schlafapnoe-Syndrom war in der Zulassungsstudie ein Ausschlusskriterium, wegen des Risikos einer Atemdepression sollte die Eindosierung eines Opioids vorsichtig und unter Überwachung der Respiration erfolgen. Die Opioid-typischen Nebenwirkungen sind Hyperhidrosis, Pruritus, Übelkeit, Müdigkeit und Benommenheit insbesondere in der Anfangsphase sowie die Opioid-induzierte Obstipation und das Abhängigkeitsrisiko während der gesamten Therapiedauer.

Eine Opioid-Rotation ist möglich und bei schmerzhaften Ausprägungen des Restless-Legs-Syndroms grundsätzlich nicht off label. Gelegentlich wird die Kombination Tilidin/Naloxon verordnet, die erfahrungsgemäß wirksam ist, jedoch beim Restless-Legs-Syndrom nicht in klinischen Studien untersucht wurde.

Opioide mit ausgeprägten serotonergen Nebenwirkungen sollten vermieden werden, eine Augmentation (Mimic-Effekte) ist in Fallberichten insbesondere bei Tramadol beschrieben.

Cannabinoide, Magnesium-Präparate und Benzodiazepine werden von der Leitlinie wegen fehlender Evidenz ausdrücklich nicht empfohlen. |