Stillen trotz Therapie?

Um zu verstehen, welche Arzneistoffe in die Muttermilch ­gelangen, ist es wichtig, zunächst einmal die Faktoren zu kennen, welche die Konzentration des Wirkstoffs in der Milch beeinflussen.

Faktoren, die die Konzentration eines Wirkstoffs in der Muttermilch beeinflussen

• Plasmakonzentration der Mutter: Wirkstoffe gelangen überwiegend durch passive Diffusion in die Muttermilch, weshalb die Plasmaspiegel der Mutter Einfluss auf die Arzneimittelkonzentration in der Muttermilch haben. Wie hoch der Plasmaspiegel ist hängt u. a. vom Verteilungs­volumen des Wirkstoffs ab. Je größer dieser ist, desto ­kleiner sind der Plasmaspiegel und somit auch die Konzentration in der Muttermilch.
• Plasmaproteinbindung: Eine Diffusion von Wirkstoffen ist nur in relevantem Ausmaß möglich, wenn diese frei im Plasma vorliegen. Besteht eine hohe Bindung an Plasmaproteine, so ist der Übergang des Wirkstoffs in die Muttermilch minimal.
• Größe des Wirkstoffmoleküls: Substanzen mit einer hohen Molekülmasse, wie Insulin oder Heparin, gelangen nicht in die Muttermilch. Kleinere Moleküle hingegen können sich in der Milch wiederfinden.
• Grad der Ionisierung: Wirkstoffe in ionisierter Form ­können nicht durch Membranen diffundieren. In welcher Form ein Arzneistoff vorliegt, ist oft abhängig vom pH-Wert. Dieser liegt in der Muttermilch bei einem Wert von 7,2. Das mütterliche Plasma weist einen pH-Wert von 7,4 auf, sodass schwache organische Basen eher in die Muttermilch gelangen, während schwache organische Säuren tendenziell eher im mütterlichen Plasma verbleiben.
• Lipophilie: Neben der passiven Diffusion ist bei lipo­philen Wirkstoffen, die sich in Fetttröpfchen der Muttermilch lösen können, ein Transport durch Co-Sekretion möglich.
• Mütterliche Pharmakogenomik: Die Enzymausstattung der Mutter kann einen Einfluss auf die Metabolisierung von Arzneistoffen haben. So können Prodrugs bei Ultra-rapid Metabolizern besonders schnell aktiviert werden, was zu höheren Wirkstoffdosen beim gestillten Säugling führen kann. Ein Beispiel ist die Metabolisierung von Codein zu Morphin durch CYP2D6, weshalb Codein in der Stillzeit nicht als Analgetikum eingesetzt werden sollte [1].

Der sogenannte Milch/Plasma-Quotient (M/P-Quotient) ­bietet einen Anhaltspunkt, welche Wirkstoffkonzentration in der Muttermilch erreicht wird:

Bei einem M/P-Quotient < 1 ist die Konzentration des Arzneistoffs in der Muttermilch somit kleiner als im Plasma der Mutter, ist dieser hingegen > 1 reichert sich der Arzneistoff in der Muttermilch an [2].

Wann besteht ein Risiko für den Säugling?

Wird ein Säugling über die Muttermilch einem Wirkstoff ausgesetzt, bedeutet dies nicht automatisch, dass bei diesem ein Effekt auftritt. Mehrere Faktoren haben einen Einfluss auf die Relevanz der Exposition:

• Zeitpunkt der Dosis: Der Säugling sollte unmittelbar vor der Einnahme einer Dosis gestillt werden, um einen möglichst großen Zeitabstand zu erreichen.
• Toxizität des Wirkstoffs: Einige Wirkstoffe sind in der Stillzeit kontraindiziert (s. Tab.), jedoch sind die meisten Arzneimittel beim Stillen unbedenklich. Beachtet werden muss aber, dass gerade bei Früh- und Neugeborenen die Kapazitäten für Metabolismus und Elimination gering sind, sodass je nach Wirkstoff der Säugling sorgfältig ­beobachtet werden muss.
• Orale Bioverfügbarkeit: Arzneimittel mit schlechter oraler Bioverfügbarkeit, die der Mutter parenteral verabreicht werden, werden vom Säugling nur wenig aufgenommen. Dies führt somit zu niedrigen Plasmaspiegeln beim ­Säugling.
• Muttermilchvolumen: Säuglinge, die voll gestillt werden (ca. 150 ml Muttermilch/kg Körpergewicht des Säuglings pro Tag) haben ein höheres Risiko große Mengen Wirkstoff aufzunehmen, als solche, die nur noch ab und zu ­etwas Muttermilch erhalten.
• Relative Dosis: beschreibt den Anteil [%] der gewichts­bezogenen Arzneimitteltagesdosis der Mutter, den ein vollgestillter Säugling pro kg Körpergewicht in 24 Stunden über die Milch aufnimmt. Als bedenklich gilt eine relative Dosis von mehr als 10%.
• Alter des Säuglings: Da sich die Blut-Milch-Schranke während der Laktationsphase verändert, stellen sowohl M/P-Quotient als auch relative Dosis keine absoluten Werte dar. Vor allem in den ersten Tagen nach der Geburt weist die Blut-Milch-Schranke eine erhöhte Durchlässigkeit auf, da in dieser Zeit Antikörper der Mutter auf den Säugling übertragen werden. Besonders bei Kindern unter zwei ­Monaten werden Nebenwirkungen durch eine Arzneimittelgabe über die Muttermilch beobachtet, selten hingegen bei Kindern über sechs Monate [1, 2].

Bei Unsicherheit, welche Arzneimittel in der Stillzeit ein­genommen werden können, hilft das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der ­Berliner Charité. Unter www.embryotox.de können Daten zu ­verschiedenen Wirkstoffen abgerufen werden.

Arzneimittel, welche die Laktation beeinflussen

Sogenannte Galaktogoga sollen die Milchmenge erhöhen. Eingesetzt werden vor allem Domperidon und Metoclopramid. Beide Wirkstoffe haben jedoch keine Zulassung für diesen Zweck und werden off-label eingesetzt. Als Dopamin-Ant­agonisten steigern sie die Prolaktin-Sekretion. Einige andere Wirkstoffe haben ebenfalls eine potenziell milch­steigernde Wirkung, werden aber aus unterschiedlichen Gründen nicht als Galaktogoga eingesetzt:

• Sulpirid: Dopamin-Agonist, erreicht aber hohe Spiegel in der Milch
• Somatotropin: indirekte Wirkung als Prolactin-Analogon wird diskutiert, zu teuer als Galaktogogon
• Rekombinantes humanes Prolaktin: muss parenteral ­eingesetzt werden, hohe Kosten
• thyreotropes Hormon: Steigerung des Prolaktin-Spiegels, hat aber ausgeprägte Nebenwirkungen auf die Schild­drüse
• Metformin: Steigerung der Milchmenge nicht sicher nachgewiesen, Nebenwirkungen bei der Mutter

Dopamin-Agonisten, wie Bromocriptin reduzieren die Menge der gebildeten Milch ebenso wie Substanzen, die die Oxytocin-Ausschüttung hemmen, z. B. Estrogene oder Opioide.

Auch pflanzliche Inhaltsstoffe können die Milchmenge beeinflussen. So hemmen Pfefferminzöl und Salbei die Milchproduktion. Kräuterzubereitungen mit z. B. Bockshornklee, Mariendistel, Geißraute, Hafer, Löwenzahn, ­Rispenhirse, Seetang, Anis, Basilikum, Benediktenkraut, Fenchelsamen oder Meerrettichbaumblättern werden hingegen milchfördernde Eigenschaften zugesagt. Allerdings ist hier Vorsicht geboten. Zum einen gibt es keine Standarddosierungen, zum anderen besteht die Möglichkeit allergischer Reaktionen, der Kontamination und Interaktion mit Arzneimitteln. Darüber hinaus können vor allem ätherische Öle den Geschmack der Milch beeinflussen [2, 3].

Stillen mit chronischer Erkrankung

Für chronisch kranke Frauen, die nicht nur kurzfristig ­Medikamente einnehmen müssen sondern dauerhaft, hat die Auswirkung von Arzneimitteln auf den Säugling besondere Relevanz. Hier lässt sich allgemein sagen, dass eine ­absolute Indikation zum Stillverzicht nur äußerst selten ­besteht. Betroffen sind die Anwendung von Zytostatika und Radionukliden. Eine relative Kontraindikation, die eine individuelle Abwägung der Situation erfordert, besteht z. B. bei Kombinationstherapien mit mehreren psychotropen Substanzen. Prinzipiell gilt immer, dass Medikamente ausgewählt werden sollten, mit denen es schon ausreichend ­Erfahrungen gibt. Außerdem sollte eine Monotherapie ­angestrebt werden [4]. Die folgenden Beispiele sollen verdeutlichen, dass Frauen mit chronischen Erkrankungen durchaus stillen können.

• Epilepsie: Antiepileptika gehen zu unterschiedlichen ­Anteilen in die Muttermilch. Deshalb gilt für alle Arzneistoffe, dass die Kinder – insbesondere in der ersten Zeit nach der Geburt – auf Überdosierungserscheinungen wie übermäßige Sedierung oder Trinkschwäche beobachtet werden sollten. Dennoch ist das Stillen auch unter Gabe von Epileptika zu empfehlen. Zu diesem Schluss kamen die Autoren einer prospektiven Kohortenstudie [5]. Dabei wurden 345 Babys von Müttern mit Epilepsie in den ­Wochen fünf bis 20 nach der Geburt untersucht. 222 ­dieser Babys wurden voll gestillt. Bei circa 49% der Kinder lag die Konzentration an Antiepileptika im Blut unterhalb der unteren Messgrenze. Der Prozentsatz der mütterlichen Konzentration, der bei den Kindern gefunden wurde, ­betrug 0,3% bis 44,2%. Am häufigsten werden stillenden Epilepsie-Patientinnen Lamotrigin und Levetiracetam verschrieben. Zwar wird Lamotrigin von den Kindern langsamer als von der Mutter ausgeschieden und kann somit im kindlichen Serum akkumulieren. Dennoch treten ­selten unerwünschte Nebenwirkungen beim Kind auf, des Weiteren sind diese reversibel. Unter Gabe von Levetiracetam sind die Serumkonzentrationen gestillter Kinder ­gering. Ebenso bei Carbamazepin, Oxcarbazepin und Topiramat [6]. Selbst für die in der Schwangerschaft teratogene Valproinsäure gilt, dass Stillen unter Monotherapie und guter Beobachtung des Kindes akzeptabel ist. Allerdings muss hierbei unbedingt das teratogene Risiko bei einer folgenden Schwangerschaft bedacht werden [7].
• rheumatische Erkrankungen: Die Einnahme herkömmlicher nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) ist in der Stillzeit erlaubt. Ebenso kann unter Cortison-Therapie ­gestillt werden, da nur ein kleiner Teil der Dosis in die Muttermilch übertritt. Beträgt die Tagesdosis mehr als 20 mg Prednisolon wird zu einer Stillpause von vier Stunden nach Einnahme geraten. Die Einnahme von Ciclosporin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin erfordert kein ­Abstillen. Weiterhin gelten alle Tumornekrose-Faktor-Hemmer sowie Rituximab als stillkompatibel. Auch die Gabe anderer Biologika wie Anakinra, Belimumab, ­Abatacept, Tocilizumab, Secukinumab sowie Ustekinumab können in der Stillzeit erwogen werden. Hingegen sollte unter Methotrexat, Mycophenolsäure und Leflunomid aufgrund fehlender Daten nicht gestillt werden [7, 8, 9].
• Diabetes mellitus: Insulin erreicht aufgrund seiner ­großen Molekülgröße nicht die Muttermilch. Somit ist eine Insulin-Therapie während der Stillzeit unproblematisch. Zu beachten ist der bis zu 25% geringere Insulinbedarf in der Stillzeit. Deshalb sollten bereits direkt nach der ­Geburt Blutzuckerspiegel von Mutter und Kind kontrolliert ­werden. Auch sollten wegen des hohen Risikos einer Hypoglykämie bei der Mutter langwirksame Insuline in den ersten 24 Stunden nach der Geburt nur zurückhaltend eingesetzt werden. Der verringerte Insulin-Bedarf kann durch kurzzeitige positive Effekte auf den mütterlichen Metabolismus, die Glucose-Homöostase, die Insulinsensitivität und den Lipidstoffwechsel erklärt werden. So ­nehmen Laktozyten (milchbildende Zellen) vermehrt Blutzucker auf, wodurch die Blutglucose-Konzentration ­abnimmt und die Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse entlastet werden. Lipide, die normaler­weise vermehrt in Muskulatur und Leber gespeichert ­werden, wandern in die Muttermilch, sodass die Insulinresistenz sinkt. Darüber hinaus führen die erhöhten ­Prolaktin-Werte zu einer gesteigerten Proliferation von Betazellen der Bauchspeicheldrüse [10].

Da zur Anwendung von oralen Antidiabetika in der Stillzeit deutlich weniger Daten vorliegen als zur Insulin-Therapie, ist letztere vorzuziehen. Jedoch gibt es bislang keine ­Hinweise von negativen Auswirkungen beim Kind unter Metformin-Einnahme. Somit kann bei therapeutischem ­Vorteil von Metformin gegenüber Insulin uneingeschränkt weiter gestillt werden. Ebenso scheint eine Therapie mit ­Glibenclamid in der Stillzeit akzeptabel zu sein, da dies aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung nicht in relevantem Umfang in die Muttermilch übergeht. Eine Beobachtung des Säuglings sollte allerdings vor allem bei voll gestillten ­Säuglingen erfolgen [7, 11].