Arzneimittel und Therapie

Thrombose verhindern, Blutungen vermeiden

Faktor-XIa-Inhibitor Asundexian kommt diesem Ziel näher

Eine antithrombotische Therapie ist oftmals eine Gratwanderung zwischen Blutung und Verhinderung eines Thrombus. Möglicherweise sind Faktor-XIa-Inhibitoren sicherer als herkömmliche Gerinnungshemmer wie etwa DOACs oder Marcumar. Ergebnisse von Phase-II-Studien mit Asundexian weisen auf ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil hin.

Eine Behandlung mit Antikoagulanzien ist immer mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Ein Ziel ist daher die Entwicklung von Antithrombotika, die zwar die Bildung pathologischer Thromben verhindern, die physiologische Hämostase aber nicht beeinflussen (Abb.). Beobachtungen, wonach Individuen mit einem erblichen Faktor-XI-Mangel ein niedriges Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, aber dennoch nicht unter vermehrten Blutungen leiden, und die Feststellung, dass Menschen mit erhöhten Faktor-XI-Werten ein höheres Risiko für tiefe venöse Thrombosen aufweisen, führten zur Entwicklung von Faktor-XIa-Inhibitoren. Eine Hemmung von Faktor XIa bewirkt eine selektive Modulation des Gerinnungssystems, von dem der Signalweg der physiologischen Gefäßheilung nicht betroffen ist, das heißt, die Thrombusbildung wird verhindert, ohne dass das Blutungsrisiko steigt. Zur Hemmung von Faktor XIa werden unterschiedliche Wirkstoffgruppen geprüft. So etwa Antisense-Oligonukleotide, monoklonale Antikörper (Abelacimab, Osocimab) oder small molecules (Asundexian, Milvexian), die reversibel an das aktive Zentrum von Faktor XIa binden und dessen Aktivität blockieren. Die Wirksamkeit von Asundexian (Bay243334) wurde bereits in mehreren Studien nachgewiesen.

Unterschiedliche Wirkweisen von Antikoagulanzien Gängige Antikoagulanzien hemmen entweder den Faktor Xa (Xa) oder Thrombin (IIa) (DOACs) oder beide Gerinnungsparameter (Heparin) oder verringern die Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (VKAs = Vitamin-K-Antagonisten). Neben der antithrombotischen Wirkung hat dies auch Auswirkungen auf die Hämostase und kann zu unterschiedlich starken Blutungen führen. Die Hemmung von Faktor XI / XIa wirkt vornehmlich antithrombotisch [nach Hsu C et al.].

Aktuelle Studienergebnisse

So liegen bereits Studienergebnisse aus dem sogenannten PACIFIC-Studienprogramm vor (s. Tabelle). Dieses Programm soll durch das OCEANIC-Programm mit Phase-III-Studien ergänzt werden. Das PACIFIC-Programm umfasst drei Phase-IIb-Studien, die sich auf eine der folgenden Erkrankungen konzentrieren: Vorhofflimmern, kürzlich aufgetretener nicht-kardioembolischer ischämischer Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Ergebnisse von zwei Studien wurden Ende August auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Barcelona vorgestellt. Einige Ergebnisse wurden auch bereits publiziert.

Tab.: Das PACIFIC-Studienprogramm
PACIFIC-STROKE
PACIFIC-AMI
PACIFIC-AF
Studientyp
randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie IIb
randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie IIb
randomisierte, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie IIb
Intervention
10 mg, 20 mg oder 50 mg Asundexian im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer single (SAPT) oder dualen (DAPT) Thrombozytenaggregationshemmung
10 mg, 20 mg oder 50 mg im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer standardmäßigen dualen Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT).
20 mg oder 50 mg Asundexian im Vergleich mit Apixaban
Studienendpunkte
Kombination aus symptomatischem ischämischem und stummem Schlaganfall; Blutungen
Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Stentthrombose; Blutungen
Kombination aus schweren oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen
Probanden
1808 Patienten nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall
1601 bei Patienten nach einem akuten Myokardinfarkt
755 Patienten mit Vorhofflimmern
Eintrag im US-amerikanischen Studienregister
NCT 04304508
NCT 04304534
NCT 04218266

PACIFIC-AMI: Asundexian in der 50-mg-Dosierung führte nach vier Wochen zu einer mehr als 90%igen Hemmung der Faktor-XIa-Aktivität. In Kombination mit der dualen Plättchenhemmung als Basistherapie war Asundexian im Beobachtungszeitraum (6 bis 12 Monate) mit keiner Zunahme schwerer Blutungen im Vergleich zu Placebo assoziiert. Eine Reduktion ischämischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombosen) wurde nicht beobachtet, was möglicherweise der geringen Gesamtzahl an Ereignissen geschuldet ist.

PACIFIC-Stroke: Asundexian in der Sekundärprävention nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall hatte keinen Einfluss auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Kombination aus ischämischen Schlaganfall-Rezidiven und stummen, mittels MRT-Bildgebung detektierten Hirninfarkten nach sechs Monaten). Besser waren die Ergebnisse einer exploratorischen Post-hoc-Analyse, die auf die Endpunkte ischämische Schlaganfall-Rezidive und transitorische ischämische Attacken (TIA) fokussiert war. Hier zeigte sich eine dosisabhängige Reduktion durch Asundexian im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo kam es zu keiner Zunahme von schweren oder intrakraniellen Blutungen.

PACIFIC-AF: Die Ergebnisse der PACIFIC-AF-Studie, in der Asundexian und Apixaban direkt miteinander verglichen wurden, waren bereits im Frühjahr auf der Fachtagung des American College of Cardiology vorgestellt worden. Die Blutungsraten bei mit Asundexian behandelten Patienten waren allgemein niedriger als in der Apixaban-Gruppe. Des Weiteren wurde unter Asundexian eine deutliche Hemmung von Faktor XIa gezeigt. |

Literatur

Rao SV et al. A Multicenter, Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2022 Aug 27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061612. Epub ahead of print. PMID: 36030390.

Piccini JP et al. PACIFIC-AF Investigators. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1383-1390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00456-1. Epub 2022 Apr 3. PMID: 35385695.

Lim, G.B. Inhibiting factor XIa to prevent thromboembolism. Nat Rev Cardiol 19, 78 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00660-y.

Hsu C et al. Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2021;78(6):625-31.

Fredenburgh JC et al. Factor XI as a Target for New Anticoagulants. Hamostaseologie. 2021 Apr;41(2):104-110. doi: 10.1055/a-1384-3715. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33860518.

Piccini JP et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022 Apr 9;399(10333):1383-1390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00456-1. Epub 2022 Apr 3. PMID: 35385695.

Overbeck, P. Faktor-XIa-Hemmer: Antikoagulation auf höherem Sicherheitsniveau? https://www.kardiologie.org/esc-kongress-2022/akutes-koronarsyndrom/faktor-xia-hemmer--antikoagulation-auf-hoeherem-sicherheitsnivea/23425876 (Aufruf am 1.09.2022).

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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