Multiresistente Tuberkulose im Visier

Weltweit erkranken jedes Jahr etwa zehn Millionen Menschen an der Lungenerkrankung Tuberkulose, etwa 1,4 Millionen versterben daran. Somit gehört die Tuberkulose global betrachtet zu den tödlichsten Infektionskrankheiten [1]. Aufgrund der gegebenen medizinischen Möglichkeiten ist die Krankheit in den Industrienationen gut behandel- und kontrollierbar. In Ländern mit schlechterer medizinischer Versorgung dagegen ist die Belastung für die Menschen, die Wirtschaft und die Gesundheitssysteme deutlich zu spüren. Dennoch stellt die Lungenkrankheit auch für Industrienationen ein ernst zu nehmendes Problem dar.

Eine globale Lösung gefragt

Im Jahr 2000 haben sich 1500 Partnerorganisationen aller Länder zusammengetan und das Programm „Stop-Tuberkulose“ ins Leben gerufen. Gemeinsam soll der Lungenkrankheit der Kampf angesagt werden. Erklärtes Ziel ist es, die Inzidenz bis 2035 weltweit um 90% zu senken. Deutschland als Niedriginzidenzland soll zum Beispiel die Fallzahl bis 2035 auf unter einen Fall pro 100.000 Einwohner senken. Da es sich bei Tuberkulose um eine meldepflichtige Erkrankung handelt, verfügt das Robert Koch-Institut über genaue Aufzeichnungen des Infektionsgeschehens hierzulande. Und es zeigt sich, dass es noch ein bisschen dauert, bis die Ziele von Stop-Tuberkulose erreicht werden. 2019 wurden für Deutschland 4.791 Fälle gemeldet (Inzidenz 5,8 Neuerkrankungen pro 100.000) [3]. Im Vergleich mit den Zahlen aus 2018 (n = 5492 Fälle) ist zwar ein deutlicher Rückgang zu verzeichnen. Um die angestrebten Ziele jedoch zu erreichen, ist eine jährliche Reduktion von mindestens 10% nötig [1].

Tuberkulose ist eine der ältesten bakteriellen Erkrankungen, die wir kennen. Verursacht wird sie durch Mycobakterium tuberculosis. Die häufigste Form manifestiert sich in der Lunge (pulmonale Tuberkulose). Die Bakterien können aber auch andere Organe wie das zentrale Nervensystem, die Lymphknoten, den Urogenitalbereich oder das Perikard befallen (extrapulmonale Tuberkulose). Die medikamentöse Behandlung besteht aus einer Kombination aus mindestens vier verschiedenen Wirkstoffen. Die wohl prominentesten Vertreter sind Rifampicin und Isoniazid. Die normale Tuberkulose lässt sich damit gut behandeln. In der Tabelle ist die von der WHO empfohlene sechs–monatige Standardtherapie für Erwachsene aufgelistet [2].

Resistente Formen breiten sich aus

Doch mittlerweile stößt auch die Standardtherapie an ihre Grenzen. Immer mehr Erreger sprechen nicht mehr auf Isoniazid und Rifampicin an, und multi-drug-resistente Formen der Tuberkulose (MDR-TB) breiten sich aus. In den letzten fünf Jahren sind etwa 20% mehr multiresistente Tuberkulosefälle verzeichnet worden. Die Weltgesundheitsorganisation WHO schätzt, dass jedes Jahr etwa 500.000 neue Fälle einer MDR-TB auftreten. Auch in Deutschland ist die Resistenzlage ernst zu nehmen: Im Jahr 2019 lag der Anteil an Erkrankungen mit multiresistenten Bakterienstämmen laut Robert Koch-Institut bei 2,6% (n = 87) [3].

Zu beachten ist, dass multiresistente Tuberkulose-Formen nur schwer zu therapieren sind. Die bisherige The­rapie ist eine zermürbende 18- bis 24-­monatige Behandlung. Mit einer Erfolgsquote von lediglich etwa 55%. Neue Ansätze sind daher notwendig. Die Pipeline der Tuberkulose-Therapeutika war die letzten 50 Jahre quasi leergefegt. 2014 dann der erste Hoffnungsschimmer: Bedaquilin und Delamanid wurden von der Euro­päischen Kommission zugelassen. Sie sollen eine wirksame und weniger toxische Behandlung der multiresistenten Tuberkulose ermöglichen. Bedaquilin (Sirturo^®, Janssen-Cilag), das über 24 Wochen ein­genommen wird, bindet an die Untereinheit der spezifischen Adenosin-5-triphosphat(ATP)-Synthetase, eines essenziellen Enzyms von M. tuberculosis zur Energiegewinnung. Bedaquilin wirkt so bakterizid sowohl auf aktiv replizierende als auch auf dormante (ruhende) Mykobakterien. Durch den neuen Wirkmechanismus weist es auch bei komplexen Resistenzsituationen noch ausreichend Wirksamkeit auf [4]. Delamanid (Deltyba^®

, Otsuka) ist ein Nitro-Dihydro-Imidazooxazol und hemmt die Synthese der Mykolsäure, einem wichtigen Bestandteil der bakteriellen Zellwand. Aufgrund möglicher QT-Zeit-Verlängerungen unter dem Arzneimittel, sollen regelmäßige EKG-Kontrollen durchgeführt werden [5]. Beide Arzneimittel dürfen nur in Kombination mit weiteren Notfall-Tuberkulose-Antibiotika (z. B. Fluorchinolone, Aminoglykoside, Polypeptidantibiotika) unter strenger Berücksichtigung des Resistenzmusters eingesetzt werden. Die WHO bietet hierzu eine Richtlinie an, in der sie je nach vorliegenden Resistenzen Therapieempfehlungen ausspricht [6].

Wirksam auch bei Risikopatienten?

Die Erkenntnisse aus randomisierten Studien und Beobachtungsstudien haben die Rolle von Bedaquilin und Delamanid in der Behandlung von multiresistenten Tuberkuloseformen in den letzten Jahren weiter untermauert: Die WHO hat ihren Einsatz befürwortet, und die Patientenpopulationen, in ­denen sie eingesetzt werden können, wurden schrittweise erweitert. Das ist wichtig, denn Patienten mit multiresistenter Tuberkulose leiden häufig an Begleiterkrankungen (z. B. Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-­Virus und/oder dem Hepatitis-C-Virus, Diabetes mellitus), die das Resistenzrisiko weiter erhöhen und zugleich die Heilungschancen weiter erniedrigen. Forscher um Franke et al. sind der Frage nachgegangen, ob Bedaquilin und Delaminid bei diesen vulnerablen Patientengruppen, die oft von Studien ­ausgeschlossen werden, ebenfalls zu erfolgreichen Therapieergebnissen ­f­ühren. In der prospektiven Kohortenstudie wurden speziell Hochrisiko­patienten aus 16 Ländern, die aufgrund einer multiresistenten Tuberkulose mit Bedaquilin oder Delaminid enthaltenden WHO-Schemata behandelt wurden, untersucht. Ein vor Kurzem veröffentlichtes Paper berichtet über die Zwischenergebnisse zur allgemeinen Wirksamkeit der beiden Therapeutika [7].

Auch HIV-Patienten profitieren

In die Auswertung wurden Patienten eingeschlossen, die zwischen 2015 und 2018 mit der Antibiotika-Therapie begonnen hatten und bei denen eine positive Sputumkultur nachgewiesen wurde. Primärer Endpunkt war die Sputumkulturkonversion, definiert als zwei aufeinanderfolgende negative Abstriche im Abstand von mehr als 15 Tagen innerhalb des Behandlungszeitraums von sechs Monaten. Insgesamt 1109 Patienten erhielten eine Kombinationstherapie mit Bedaquilin (63%), Delamanid (27%) oder beiden Arzneimitteln (10%). Die Ergebnisse sind wie erwartet gut: Eine Sputumkulturkonversion konnte bei 939 Patienten (85%) innerhalb der ersten sechs Monate nachgewiesen werden. Etwas schlechter sah es bei Patienten mit HIV aus. Sie hatten eine marginal geringere Chance auf eine Sputumkonversion (Odds Ratio [OR]: 0,73, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,62 bis 0,84) als Patienten ohne HIV (OR: 0,84; 95%-KI: 0,79 bis 0,90; p = 0,03). Dennoch sind das gute und wichtige Ergebnisse. Erwartet wurde zudem, dass Diabetiker schlechter auf die Therapie ansprechen. Aufgrund vorhandener Leberschäden ging man auch bei Hepatitis-C-Patienten davon aus, dass die Therapeutika nicht im gleichen Maße ansprechen. Erstaunlicherweise konnte diese Assoziation jedoch nicht gesehen werden. Hierzu müssten weitere Studien durchgeführt werden.

Bedaquilin und Delaminid haben sich also über alle Patientensubgruppen hinweg als wirksam in der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose erwiesen. Das lässt hoffen. Nun ist es wichtig, so die Forscher um Franke, dass der Zugang zu beiden Wirkstoffen weltweit ermöglicht wird [7]. |