Therapieresistenz überwinden

Es ist ein altbekanntes Ärgernis, dass Antidepressiva nur bei etwa jedem zweiten Patienten anschlagen [1]. Außer den Nebenwirkungen will sich oft kein Effekt einstellen. Es kommt dann auf die Erfahrung des verschreibenden Arztes an, um mit Dosissteigerungen, Präparatewechseln und möglichen Augmentationsstrategien eine ausreichende Kontrolle der Symptome zu erreichen. Für den Patienten bedeutet das häufig einen kräftezehrenden Trial-and-Error-Prozess, bis ein akzeptables Behandlungsregime gefunden ist. Grundlegende Therapieinnovationen ließen in den vergangenen Dekaden auf sich warten, und man kann davon ausgehen, dass wir auch in der näheren Zukunft noch mit dem derzeitigen Repertoire an Wirkstoffen arbeiten werden. Antidepressiva wirken gemäß der Monoamin-Mangel-Hypothese auf die serotonergen, noradrenergen und dopaminergen Signalwege im Gehirn. Vertreter sind unter anderem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und tricyclische Antidepressiva.

Um das derzeitige Arzneistoffarsenal besser und effektiver ausnutzen zu können, konzentrieren sich viele Forschungsbemühungen darauf, die Behandlung möglichst zu personalisieren, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu erhöhen [2]. Nicht jeder Patient reagiert gleich auf ein eingenommenes Arzneimittel. Verschiedene Parameter spielen hierbei eine Rolle: physiologische, genetische und psychologische Faktoren sowie Wechselwirkungen und Umwelteinflüsse bestimmen darüber, wie gut der Organismus auf einen Wirkstoff anspricht. Besonders die Pharmakogenetik, also der Einfluss der genetischen Ausstattung jedes Einzelnen auf die Wirkung eines Arzneimittels, hat sich zu einem zentralen Forschungsgebiet entwickelt. Genetische Polymorphismen und Mutationen können dabei sowohl die Pharmako­dynamik als auch die Pharmakokinetik eines Arzneistoffes verändern und weitreichende Folgen für die Behandlung nach sich ziehen.

Schauplatz Leber

Im Rahmen der antidepressiven Therapie stehen dabei vor allem genetisch bedingte Veränderungen bei der Wirkstoffkinetik im Vordergrund. Ein Großteil der Antidepressiva und Psychopharmaka im Allgemeinen werden in der Leber im Rahmen des Phase-I-Stoffwechsels hauptsächlich über zwei Enzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert: CYP2D6 und CYP2C19 [3]. Und das obwohl diese beiden Enzyme im Gegensatz zu anderen CYP-Enzymen deutlich geringer exprimiert werden (siehe Tab. 1). Anscheinend haben diese beiden Enzyme eine große Affinität zu den typisch in Psychopharmaka auftretenden Strukturmerkmalen [2]. Im Gegensatz zu der wichtigen Isoform CYP3A4 treten bei CYP2D6 und CYP2C19 in der Bevölkerung viele verschiedene Polymorphismen auf, die die Aktivität des Enzyms drastisch beeinflussen können. Polymorphismen kommen vor allem durch Einzelnukleotid-Polymorphismen und durch Deletion bzw. Multiplikation des gesamten Gens zustande. Das CYP2D6-Gen ist dafür besonders anfällig, und verschiedene Varianten sind weltweit besonders häufig anzutreffen [4]. Man unterscheidet je nach Aktivität des resultierenden Enzyms verschiedene Varianten der Polymorphismen:

• Nullallele, aus denen inaktive Enzyme resultieren (schlechte Metabolisierer),
• Varianten, die eine geringere Aktivität oder Transkription verursachen (intermediäre Metabolisierer) und
• Varianten, die eine erhöhte Aktivität oder Transkription nach sich ziehen (ultraschnelle Metabolisierer).
• Varianten, die eine Aktivität aufweisen, die dem Wildtyp entsprechen, werden als normale bzw. extensive Metabolisierer verzeichnet [2].

Solche Unregelmäßigkeiten sind häufig anzutreffen und variieren deutlich je nach ethnischer Zugehörigkeit (siehe Tab. 2).

Ob derartige Polymorphismen der CYP-Enzyme tatsächlich die Plasmaspiegel der Antidepressiva und damit letztlich die antidepressive Therapie beeinflussen, ist Thema vieler Untersuchungen weltweit [5, 6]. Kürzlich wurde eine Meta­analyse veröffentlicht, die über 94 Studien zusammenfasst und abhängig vom Metabolisierungsstatus signifikante Spiegelveränderungen bei verschiedenen Psychopharmaka nachwies [7]. Bei den Antidepressiva waren insbesondere die Spiegel von Escitalopram und Sertralin bei schlechten und intermediären Metabolisierern signifikant erhöht. Aber auch die Blutkonzentrationen anderer Wirkstoffe wie Mirtazapin, Venlafaxin und Fluoxetin waren signifikant mit dem metabolischen Status assoziiert. Solche Konzentrationsveränderungen bleiben nicht ohne Folge für die Therapie der Depression. Man nimmt an, dass bei schlechten und intermediären Metabolisierern aufgrund der geringeren Verstoffwechselung der Arzneistoffe die Wirkstoffmoleküle im Blutkreislauf akkumulieren und die Gefahr für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Ultraschnelle Metabolisierer hingegen erreichen womöglich keine ausreichenden Blutspiegel, die eine therapeutische Wirkung entfalten könnten. Beide Szenarien gefährden potenziell den Erfolg der antidepressiven Pharmakotherapie. Eine retrospektive Analyse an mehr als 2000 Patienten offenbarte zum Beispiel, dass eine antidepressive Behandlung mit Citalopram sowohl bei schlechten als auch bei ultraschnellen Metabolisierern häufiger mit einem Therapieversagen assoziiert war als bei stoffwechsel-normalen Personen [8]. Die Datenlage zu diesem Thema ist allerdings insgesamt sehr heterogen, es finden sich auch viele Studien und Analysen, die keine Indizien für einen Effekt der CYP-Polymorphismen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Antidepressiva beweisen konnten. Allgemein leiden die Studien zu diesem Thema oft unter einer zu geringen statistischen Power oder weisen andere methodische Mängel auf, die die Aussagekraft der Ergebnisse limitieren [9].

Wer sollte getestet werden?

Pharmakogenetische Testverfahren werden schon heute in der Praxis häufig eingesetzt. Auch verschiedene Hersteller haben bereits entsprechende Tests im Portfolio, z. B. bietet Roche den Amplichip CYP450 Test an und Stada den Diagnostik Antidepressiva Test. Beide Tests untersuchen die Polymorphismen der CYP2C19- und CYP2D6-Gene. Während der Amplichip ein Microarray-Chip ist, wird bei dem Stada-Test das Laborverfahren nicht angegeben. Sollte Patienten generell ein solcher Test angeboten werden, um die Wirksamkeit und Sicherheit ihrer antidepressiven Therapie von vornherein entsprechend ihres metabolischen Status zu optimieren? Zwei Metaanalysen, die Studien verschiedener kommerziell erhältlicher Gentests (z. B. GeneSight, CNSDose, NeuroIDgenetix, Neuropharmagen) zusammenfassen, geben einerseits Anlass zur Hoffnung, da die Wahrscheinlichkeit, dass die Therapie anschlägt, höher war, wenn die antidepressive Therapie mittels genetischer Typisierung der CYP2C19- und CYP2D6- (und teilweise weiterer) Gene angepasst wurde [10, 11]. Andererseits wiesen die berücksichtigten Studien oft Mängel wie eine fehlende Verblindung und kleine Probandenzahlen auf. Zudem wurden die Therapiealgorithmen, nach denen die Therapie angepasst wurde, nicht öffentlich gemacht. Aufgrund der Einschlusskriterien wurden insbesondere Patienten für die Studien berücksichtigt, bei denen in der Vergangenheit Psychopharmaka nicht anschlugen. Zusammenfassend urteilen die Autoren der Metaanalysen, dass aufgrund der starken Mängel keine Empfehlung für ein generelles proaktives Screening des genetischen metabolischen Status gegeben werden kann. Um ein solches Vorgehen uneingeschränkt empfehlen zu können, fehlen noch belastbare, große klinische Studien. Derzeit wird eine solche Praxis daher nicht verfolgt. Allerdings legen die Ergebnisse nahe, dass insbesondere Patienten, die auf Psychopharmaka nicht ansprachen, von einer pharmakogenetischen Testung profitieren können [11]. Die S3-Leitlinie „Unipolare Depression“ sieht bei Therapieversagen der antidepressiven Behandlung vor allem ein Therapeutisches Drug Monitoring der Wirkstoffe vor [12]. Der Serumspiegel der Arzneistoffe ergibt sich direkt aus den möglichen vorhandenen Stoffwechselunregelmäßigkeiten und ist daher ein belastbarer Parameter. Bei einer deutlichen Abweichung vom Zielwert, kann dann durchaus eine pharmakogenetische Typisierung vorgenommen werden, um die Ursache abzuklären [12].

Welche therapeutischen Konsequenzen sollten dann gezogen werden, wenn tatsächlich Unregelmäßigkeiten im Stoffwechsel der Antidepressiva z. B. nach einem Therapieversagen festgestellt wurden? In vielen Fällen ist es ausreichend, die Dosierung an den jeweiligen Metabolisierungsstatus anzupassen. Nicht immer liegen die Verhältnisse jedoch so einfach bzw. es können aufgrund mangelnder Datenlage nur eingeschränkt Empfehlungen ausgesprochen werden. Mehrere Organisationen haben es sich zur Aufgabe aufgemacht, die Erkenntnisse zu diesem Thema zusammenzutragen darunter z. B. das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium CPIC und die Dutch Pharmacogenetics Working Group DPWG. Einen Überblick über die Empfehlungen dieser Organisationen für die Therapie mit SSRI und tricyclischen Antidepressiva bietet Tabelle 3. Da die Datenlage zu diesem Thema nach wie vor dünn ist, basieren deren Leitlinien nicht auf den Ergebnissen von randomisierten, kontrollierten Studien sondern auf kleineren Studien und Fallserien und somit auf Daten geringerer Evidenz. Den Empfehlungen zufolge sind neben Dosisanpassungen auch Präparatewechsel möglich, z. B. wenn Alternativen bestehen, die über ein anderes Enzym verstoffwechselt werden, das keinen Polymorphismus aufweist. Jede Präparateklasse hat ihre eigenen Herausforderungen. Tricyclische Antidepressiva sind besonders, da tertiäre Amine wie Amitriptylin durch CYP2C19 in die sekundären Amine überführt werden können (im Falle von Amitriptylin zu Nortriptylin). Tertiäre Amine wirken eher auf das serotonerge System, wohingegen die sekundären Amine einen stärkeren noradrenergen Effekt ausüben [5]. Polymorphismen in den Cytochrom-Enzymen können somit für Ungleichgewichte sorgen. Bei ultraschnellen und schlechten Metabolisierern ist daher ein Wechsel auf die sekundären Amine Nortriptylin und Desipramin eine Möglichkeit, um einem Therapieversagen bzw. vermehrten Nebenwirkungen aus dem Weg zu gehen [5]. Zudem werden tricyclische Antidepressiva durch CYP2D6 hydroxyliert. Die entstehenden Hydroxy-Metaboliten können wie im Falle von Nortriptylin kardiotoxisch wirken [5]. Bei ultraschnellen Metabolisierern kann die Dosis daher nicht problemlos gesteigert werden.

SSRI werden je nach Wirkstoff über CYP2D6 und/oder CYP2C19 metabolisiert (s. Tab. 1). Der Einsatz dieser Arzneistoffe geht unter Umständen mit ernsthaften Nebenwirkungen einher, wie z. B. die QT-Zeit-Verlängerung besonders durch Citalopram. Bei schlechten Metabolisierern ist daher oft ein Präparatewechsel die bessere Alternative zur Dosisanpassung. Zudem gibt es wenig Erfahrung zur Dosisanpassungen für ultraschnelle Metabolisierer. Auch die S3-Leit­linie „Unipolare Depression“ betont, dass Dosissteigerungen von SSRI bei einem Nichtansprechen der Therapie nicht indiziert sind, da kein positive Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht [6, 12]. Ein Präparatewechsel scheint in diesen Fällen die bessere Alternative. Für Fluoxetin werden keine Empfehlungen abgegeben. Der Stoffwechsel des Wirkstoffs ist komplex und involviert mehrere Cytochrom-Enzyme. CYP2D6 zum Beispiel konvertiert den Wirkstoff zu dem pharmakologisch aktiven S-Norfluoexetin. Polymorphismen des Enzyms können das Verhältnis zwischen beiden Molekülen verändern, aber nicht die Gesamtmenge beider Stoffe. Es ist noch unbekannt, ob und wie Polymorphismen die Wirksamkeit und Sicherheit der antidepressiven Therapie mit Fluo­xetin beeinflussen [6]. Generell ist bei Dosisanpassungen von Antidepressiva aufgrund von Stoffwechselbesonderheiten ein Therapeutisches Drug Monitoring empfehlenswert. Besonders in Situationen, in denen mehrere Polymorphismen nachgewiesen wurden, ist dies oft die einzige Möglichkeit, eine Therapieanpassung zu begleiten [5].

Vielfältige Hindernisse auf dem Weg zur Prävention

Bei allen potenziellen Vorteilen einer pharmakogenetischen Testung darf auch nicht vergessen werden, dass sie viele Herausforderungen mit sich bringt, die womöglich einem standardmäßigen Screening entgegensprechen. Beispielsweise existieren unzählige Polymorphismen der CYP-Gene und jedes Jahr kommen neue hinzu. Kommerzielle Assays decken aus ökonomischen Gründen oft nur die am häufigsten vorkommenden Polymorphismen ab. Es gibt aber auch sehr zahlreiche, seltene Varianten, die zusammen genommen einen nicht unerheblichen Teil der Polymorphismen ausmachen [2]. Zusätzlich erschwert wird die Testung dadurch, dass dem genetischen Polymorphismus nicht immer eindeutig ein bestimmter Metabolisierungsstatus zugeordnet werden kann. Trotz gleichem Polymorphismus können sich die Aktivität der Cytochrom-Enzyme von Individuum zu Individuum stark unterscheiden [13]. Zusätzlich muss beachtet werden, dass anders als in dem Setting einer klinischen Studie Patienten im therapeutischen Alltag oft mehrere Medikamente einnehmen, die zusätzlich die Aktivität der CYP-Enzyme beeinflussen können.

Nicht zuletzt muss darauf hingewiesen werden, dass CYP2C19 und CYP2D6 zwar am meisten zur Metabolisierung der Psychopharmaka beitragen, aber dass eine genetische Testung dieser beiden Targets unter Umständen nicht ausreichend sein könnte. Neben den Polymorphismen des für den Stoffwechsel der Antidepressiva zuständigen Cytochrom-P450-Systems kann auch von anderer Seite Ungemach für die antidepressive Therapie drohen [2]. Es gibt Hinweise, dass Polymorphismen anderer Targets auch die Pharmakodynamik der Wirkstoffe beeinflussen können. Beispielsweise vermutet man, dass verschiedene Varianten des Serotonin-Transporter SERT und des Serotonin-Rezeptors 5-HT_2A das Ansprechen der Antidepressiva verändern können [14]. Zusätzlich sind Varianten des Transporters p-Glykoprotein womöglich in der Lage, die Konzentration der Wirkstoffe am Wirkort zu verändern [14]. Je umfangreicher eine genetische Typisierung allerdings ausfällt, umso dringender stellt sich die Frage nach deren Kosten-Nutzen-Verhältnis. Noch sind sich die Studien an diesem Punkt uneins. Fest steht aber auch, dass die direkten und indirekten Kosten, die durch Depressionen jährlich verursacht werden, enorm sind: allein knapp 140 Milliarden Euro in der EU im Jahr 2007 [15]. Mit einer zunehmenden Implementierung von pharmakogenetischen Tests im klinischen Alltag auch unabhängig von psychopharmakologischen Fragestellungen kann zumindest bei einer massenhaften Anwendung auf sinkende Preise gehofft werden [2]. |