Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind schwerwiegende Erkrankungen des Darmes mit weltweit steigender Inzidenz. In Europa sind ca. 800 Personen bezogen auf 100.000 Einwohner betroffen [1]. Oftmals wird die Diagnose mittlerweile schon vor dem 18. Lebensjahr gestellt. Hervorgerufen werden die folgenschweren Entzündungen durch ein komplexes Wechselspiel zwischen genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen wie z. B. der Ernährung, das eine Überreaktion des Immunsystems auf die Darmflora auslöst. Während die Colitis ulcerosa nur den Dickdarm befällt, kann Morbus Crohn den gesamten Gastrointestinaltrakt, vom Mund bis zum Anus, betreffen [1]. Die gastrointestinalen Entzündungsherde führen je nach Ausbreitung und Lage zu unterschiedlichen Symptomen und können eine Unterscheidung zwischen einem Morbus Crohn und einer Colitis ulcerosa schwierig gestalten. Gemein ist beiden Krankheitsbildern ein schubweiser Krankheitsverlauf, der gekennzeichnet ist von krampfartigen Schmerzen im Abdomen, Durchfällen und blutigen Stühlen. Letztere treten allerdings eher bei der Colitis ulcerosa auf. Morbus-Crohn-Patienten leiden häufig unter Abszessen und Fisteln im Magen-Darm-Trakt. Neben den gastrointestinalen Symptomen zeigen die Betroffenen auch systemische Krankheitszeichen: Sie verlieren oft an Gewicht, leiden an einem allgemeinen Krankheitsgefühl mit Fieber und können eine ausgeprägte Fatigue-Symptomatik aufweisen. Extraintestinale, arthritische Symptome sind bei beiden Krankheitsformen möglich, aber typischer für Morbus Crohn.

Die Therapie ist darauf fokussiert, die schweren Entzündungen einzudämmen, um eine klinische und endoskopische Remission zu erzielen. Dabei werden Aminosalicylate wie Mesalazin und Sulfasalazin, Glucocorticoide und Immunmodulatoren eingesetzt. Zu Letzteren zählen klassische Immunsuppressiva wie Methotrexat und Azathioprin sowie die neueren Biologika, die spezifisch in die Entzündungskaskade eingreifen, z. B. die Tumornekrose-Faktor-alpha(TNF-­alpha)-Blocker Infliximab, Adalimumab und Certolizumab.

Um diese Wirkstoffe langanhaltend und sicher einzusetzen, auch im Hinblick auf die vielen jugendlichen Betroffenen, hat sich das therapeutische Drug-Monitoring bei der Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen immer stärker etabliert. Mithilfe der bestimmten Arzneistoff-Blutspiegel kann die Therapie zielgerichtet kontrolliert und toxische Nebenwirkungen können in Schach gehalten werden.

Einzug hielt das Drug Monitoring in die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Mitte der 1990er-Jahre mit der Bestimmung der Metabolite der Thiopurine Azathioprin und Mercaptopurin [2]. Die Wirkstoffe aus der Klasse der Purin-Analoga waren und sind immer noch ein wichtiger Bestandteil im Management der chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Allerdings birgt deren Anwendung ein erhebliches toxisches Potenzial. Eine durch den Wirkstoff hervorgerufene Knochenmarksdepression oder geschädigte Leber können zum Therapieabbruch führen und die adäquate Kontrolle der Erkrankung gefährden. Die Aufklärung des Stoffwechselweges von Azathioprin stellte daher einen wichtigen Meilenstein in der Optimierung der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung dar. Azathioprin ist ein Prodrug und wird im Organismus über verschiedene Wege metabolisiert (Abb. 1) [2]. Auf nicht enzymatischem Weg wird das Molekül zunächst durch biogene Thiole in 6-Mercaptopurin umgewandelt und in mehreren Schritten in die aktiven Metabolite, die Thioguanin-Nukleotide, überführt. Zusätzlich existieren zwei dazu konkurrierende Stoffwechselwege, über die 6-Mercaptopurin inaktiviert wird: Das Molekül kann durch die Xanthinoxidase zur Thioharnsäure oxidiert oder durch die Thiopurin-S-Methyltransferase zum 6-Methylmercaptopurin methyliert werden. Beide Stoffwechselprodukte sind nicht wirksam. Allerdings ist die Aktivität der Methyltransferase aufgrund eines genetischen Polymorphismus variabel. 10% der Bevölkerung weisen eine verringerte Aktivität auf, wohingegen bei 0,3% das Enzym komplett inaktiv ist [3]. Dies hat zur Folge, dass sich das Stoffwechselgleichgewicht stärker zu den aktiven Metaboliten verlagert und somit die Gefahr für eine Knochenmarksdepression steigt. Zudem zählen 10 bis 15% der Bevölkerung zu den sogenannten Hypermethylierern [4]. Bei diesen Patienten wird verstärkt das inaktive 6-Methylmercaptopurin gebildet und dafür weniger aktive Metabolite generiert. Die Wirksamkeit der Therapie sinkt somit, und das Risiko für eine Leberschädigung durch das methylierte Stoffwechselprodukt erhöht sich. Trotzdem lässt sich nur ein Teil der beobachteten toxischen Wirkungen des Purin-­Analogons auf den Enzym-Polymorphismus zurückführen. Neben einer Genotypisierung der Methylase steht deshalb vor allem das therapeutische Drug Monitoring der Thio­guanidin-Nukleotide und des 6-Methylmercaptopurins in den Erythrozyten zur Verfügung, um mögliche Ungleichgewichte frühzeitig zu erkennen. Als therapeutisches Fenster für die aktiven Metabolite werden Spiegel zwischen 235 pmol/8 × 10⁸ Erythrozyten und 450 pmol/8 × 10⁸ Ery­throzyten empfohlen [5, 6]. Die Konzentration an 6-Methylmercaptopurin sollte einen Wert von 5700 pmol/8 × 10⁸ Erythrozyten nicht überschreiten, um das Risiko für eine Schädigung der Leber gering zu halten [6]. Insgesamt werden Azathioprin und Mercaptopurin aufgrund ihrer inhärenten Malignität heutzutage allerdings weniger häufig und meist zeitlich limitiert verwendet.

Die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wurde mit der Einführung der Biologicals revolutioniert. Erstmals war es nicht nur möglich, Patienten symptomatisch zu behandeln, sondern eine komplette Remission des Krankheitsgeschehens durch eine Heilung der Darmmukosa zu erreichen. Der erste Vertreter dieser neuen Therapeutika war Infliximab (z. B. Remicade^®), ein monoklonaler Anti­körper gegen TNF-alpha. Später folgten in dieser Klasse Adalimumab (z. B. Humira^®), Certolizumab (z. B. Cimzia) und Golimumab (z. B. Simponi^®). Jedoch bergen diese Biopharmazeutika auch neue Herausforderungen. Bei einem Drittel der Patienten schlagen diese Wirkstoffe gar nicht an, in anderen bildet der Organismus Antikörper gegen die Moleküle, die Injektionsreaktionen hervorrufen, aber auch das Therapeutikum aus dem Blutkreislauf eliminieren können und die Behandlung so im Laufe der Zeit wirkungslos machen [7]. Ein solcher sekundärer Wirksamkeitsverlust tritt bei ca. 20 bis 40% aller Patienten auf, die mit TNF-alpha-Blockern behandelt werden [7]. Ein primäres Nicht-Ansprechen und auch ein Wirkungsverlust sind vor allem assoziiert mit einem erhöhten Body-Mass-Index, dem weiblichen Geschlecht, dem Lebensalter und einer starken Krankheitsaktivität, die eine hohe inflammatorische Belastung für den Körper bedeutet [8]. Das therapeutische Drug Monitoring stellt in diesem Zusammenhang ein nützliches Instrument dar, das helfen kann, den Wirkungsverlust zu überwinden.

Die zentralen Messgrößen bei den Biologika sind die Tal-Spiegel, also die Konzentration vor der Applikation der nächsten Dosis und die Titer der Antikörper gegen die Wirkstoffe zum Zeitpunkt der Bestimmung der Tal-Spiegel (Abb. 2). Entwickelt ein Patient keine ausreichende Wirkung, kann anhand dieser Parameter die passende Entscheidung getroffen werden, wie die Behandlung fortgesetzt werden soll (Abb. 3). Ist die Tal-Konzentration zu niedrig und sind wenige Antikörper gegen die Therapeutika vorhanden, kann die verabreichte Dosis erhöht oder das Applikationsintervall verkürzt werden, um den Spiegel und damit die Wirkung zu erhöhen. Sind die Konzentrationen aber zu gering, weil der Patient hohe Antikörper-Titer im Blut hat, sollte über einen Wechsel zu einem anderen TNF-alpha-Blocker nachgedacht werden oder aber ein Immunsuppressivum wie Methotrexat oder Azathioprin zum Behandlungsschema hinzugefügt werden. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass eine begleitende immunsupprimierende Therapie die Konzentration der gegen die Biologicals gerichteten Antikörper verringern kann [8]. Bei hohen Wirkstoffspiegeln und gleichzeitig geringen Antikörperspiegeln sollte bei einem Ausbleiben der Wirkung die Präparateklasse gewechselt werden. Bleibt die Wirkung aber bei gleichzeitig hohen Talspiegeln und hohen Antikörperspiegeln aus, ist womöglich Abwarten die beste Option, da die Antikörper häufig nur transient auftreten und im Laufe der Zeit wieder verschwinden können [9]. Welche Tal-Spiegel nun genau angestrebt werden sollen, darüber gibt es noch keinen festen Konsens in der Fachwelt. Studien zufolge korreliert die Höhe der Talspiegel aber mit der Kontrolle des Krankheitsgeschehens [7]. Die American Gastroenterological Association beispielsweise empfiehlt Konzentrationen von ≥ 5 µg/ml für Infliximab, ≥ 7,5 mg/ml für Adalimumab und ≥ 20 µg/ml für Certolizumab pegol [10]. Für Infliximab ist die Datenlage am solidesten und Talspiegel zwischen 3 und 7 ng/ml haben sich in der Erhaltungstherapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen bewährt [17].

Neuere Biologika wie der monoklonale Antikörper gegen Interleukine 12 und 23 Ustekinumab (Stelara^®) und der monoklonale Integrin-Antikörper Vedolizumab (Entyvio^®) zeichnen sich durch eine geringere Immunogenität im Vergleich zu den TNF-alpha-Blockern aus und induzieren damit weniger häufig gegen die Wirkstoffe gerichtete Antikörper. Für beide Therapeutika konnte außerdem gezeigt werden, dass mit höheren Talspiegeln eine bessere Kontrolle der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen erreicht werden konnte [11, 12]. Es scheint naheliegend, dass Patienten von einem therapeutischen Drug Monitoring profitieren könnten. Jedoch mangelt es an umfassenden und belastbaren Daten, die klare Empfehlungen für ein Drug Monitoring geben können.

Actio oder Reactio?

Meist wird das therapeutische Drug Monitoring bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie in den beschriebenen Fällen reaktiv durchgeführt. Man schaut also nur genauer auf die Arzneistoffspiegel, sobald die Therapie nicht nach Plan läuft. Entweder, weil sich die Symptome des Patienten verschlechtern, da die Arzneimittel nicht anschlagen bzw. die Wirkung nachlässt oder weil unerwünschte Wirkungen die Behandlung gefährden. Die meisten Leitlinien weltweit sprechen in diesen Fällen eine Empfehlung für das reaktive therapeutische Drug Monitoring von Aza­thioprin-Metaboliten bzw. Biologika aus, um die Entscheidung zu unterstützen, wie die Therapie angepasst werden sollte. Demgegenüber steht das proaktive Monitoring, bei dem von Anfang an die Serumspiegel der Therapeutika bestimmt werden, unabhängig davon, wie der Patient sich fühlt (Abb. 2). So sollen eventuelle Wirksamkeitsverluste und Nebenwirkungen von vornherein vermieden werden. Die Datenlage für den proaktiven Ansatz ist allerdings nach wie vor dünn. Für die Überlegenheit des proaktiven Azathioprin-Metaboliten-Monitoring hat noch keine prospektive Studie einen Beleg gefunden [8]. Bei den Biologika ist das Bild differenzierter. Den deutlichsten Nachweis für den Nutzen eines proaktiven Monitoring lieferten Assa et al. In ihrer Studie wurden 78 Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn, die auf eine Induktionstherapie mit Adalimumab ansprachen, randomisiert entweder mit einem proaktiven Monitoring-Ansatz betreut oder reaktiv überwacht [13]. In beiden Gruppen wurden Talspiegel von 5 µg/ml Adalimumab angestrebt. Die proaktiven Messungen fanden in einem Abstand von acht Wochen statt. Im Rahmen der Studie wurde untersucht, wie viele Probanden eine anhaltende, steroidfreie Remission der Krankheit erreichten. Mit einem proaktiven Monitoring-Ansatz schafften dies 82% aller Teilnehmer, in der reaktiven Monitoring-Gruppe nur 42%, ein signifikanter Unterschied. In zwei weiteren Studien (TAXIT und TAILORIX) konnte hingegen gezeigt werden, dass ein proaktives Infliximab-Monitoring langfristig keine Vorteile bietet [14, 15]. Die TAXIT-Studie unterstreicht aber, dass ein Drug Monitoring in der Frühphase der Therapie wesentlich ist für den Erfolg der Behandlung [14]. Weitere Publikationen zu diesem Thema sind oft retrospektiver Natur oder methodisch unzureichend und daher nur bedingt aussagefähig. Es besteht noch dringender Forschungsbedarf, um die Relevanz eines proaktiven therapeutischen Drug Monitorings zu klären. Werden allerdings die Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin A und Tacrolimus bei schweren oder therapierefraktären Formen der Colitis ulcerosa eingesetzt, ist ein regelmäßiges Monitoring der Wirkstoffspiegel bereits heute Standard. Die Talspiegel dieser Immunsuppressiva können individuell sehr unterschiedlich ausfallen, sodass regelmäßige Blutspiegelmessungen und eventuelle Dosisanpassungen unerlässlich sind [9]. Eine optimale Zielkonzentration ist aber auch bei den Calcineurin-Inhibitoren nicht bekannt, es wird daher für die Ciclosporin-A-Talspiegel ein Bereich zwischen 250 und 400 ng/ml als therapeutisches Fenster empfohlen [9]. Für Tacrolimus finden sich je nach Quelle verschiedene Empfehlungen im Konzentrationsbereich von 4 bis 15 ng/ml [9]. Hinsichtlich der Häufigkeit der Messungen bestehen keine spezifischen Richtlinien. Als Faustregel gibt die deutsche S3-Leitlinie „Colitis ulcerosa“ mit auf den Weg, dass die Spiegel in der Initialphase der Therapie häufiger bestimmt werden sollten, beispielsweise einmal wöchentlich, während bei stabil eingestellten Patienten die Zeiträume vergrößert werden können. Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen der Calcineurin-Inhibitoren sollte spätestens nach sechs Monaten auf ein anderes Präparat gewechselt werden, um die Remission der Erkrankung zu erhalten [9].

Chance und Herausforderung

Bei der Implementierung des Drug Monitorings lauern jedoch auch einige Hindernisse. Nach wie vor existieren wenige verbindliche Angaben zu empfohlenen Talspiegeln und Cut-offs für Antikörper gegen Biologicals. Auch die Spiegelbestimmung und Interpretation der Ergebnisse selbst ist nicht immer trivial (siehe Interview mit Prof. Dr. Sebastian Wicha). Nachteilig ist außerdem, dass die Talspiegelbestimmung direkt vor der Applikation der nächsten Dosis stattfindet und festgestellte Unregelmäßigkeiten meist erst zur nächsten Dosierung korrigiert werden können. Bei Infliximab z. B. beträgt dieses Intervall immerhin acht Wochen. Ein weiteres Argument, was häufig gegen ein therapeutisches Drug Monitoring ins Feld geführt wird, ist die Kostenfrage. Ob sich das Monitoring auch langfristig finanziell rechnet, ist unklar. Dass eine 2018 veröffentlichte Metaanalyse einen Kostenvorteil des reaktiven Monitorings einer Infliximab-Therapie feststellte, ist in diesem Zusammenhang ermutigend [16]. Das therapeutische Drug Monitoring ist ganz klar ein wichtiges Instrument, das die Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen deutlich verbessern kann. Die ermittelten Talspiegel sollen aber nicht zu starr betrachtet werden. Manch ein Patient ist bei der empfohlenen Talkonzentration z. B. noch nicht in Remission und könnte von höheren Spiegeln profitieren. Ein ganzheitliches Therapiekonzept umfasst daher die Arzneimittelspiegel, die Symptomatik und verschiedene klinische Parameter wie das C-reaktive-Protein oder MRT- bzw. Endoskopie-Resultate [7]. Jeder Patient ist individuell und in der Zusammenschau dieser Elemente kann der Behandlungsplan für jeden personalisiert werden. |