Biologika bereits im Frühstadium?

Die rheumatoide Arthritis ist eine schubweise verlaufende chronisch-­entzündliche Gelenkerkrankung. Schätzungsweise betrifft sie ein Prozent der erwachsenen Bevölkerung [1]. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch schmerzhaft geschwollene Gelenke vor allem an Händen und Füßen resultierend aus einer Entzündung der Gelenkinnenhaut [2]. Unbehandelt werden langfristig umliegendes Knochen- und Knorpelgewebe geschädigt. Bewegungen fallen immer schwerer, und die beteiligten Gelenke verlieren nach und nach ihre Funktion. Dabei ist es wichtig, möglichst frühzeitig mit einer Therapie zu beginnen, um die Krankheit in ihrem Fortschreiten aufzuhalten und die Lebensqualität der Betroffenen zu erhalten [3].

Das sagen die Leitlinien

Die medikamentöse Behandlung erfolgt mit Antirheumatika, den sogenannten DMARD (Disease-modifying anti-rheumatic drug). Hierbei klassifiziert man in konventionelle synthetische DMARD (z. B. Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin), zielgerichtete synthetische DMARD (z. B. Baricitinib) und biologische DMARD (z. B. Abatacept, Certolizumab, Tocilizumab). In den Leitlinien ist Metho­trexat das wichtigste Medikament und wird zuerst eingesetzt, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren synthetischen DMARD. Bei Patienten, die auf diese Behandlung nicht ausreichend ansprechen, wird Methotrexat mit zielgerichteten synthetischen oder biologischen DMARD kombiniert [3]. Die Frage, ob Biologicals vielleicht schon früher eingesetzt werden sollten, kam in Fachkreisen immer wieder auf [4]. Derzeit gibt es allerdings wenig Untersuchungen, die die verschiedenen Kombinationen nebeneinander testen und für solch eine Strategie sprechen würden.

Früherer Einsatz von Biologika?

Die multinationale NORD-STAR-Studie aus den skandinavischen Ländern und den Niederlanden vergleicht erstmals konventionelle Therapiestrategien mit Kombinationen aus Methotrexat und drei Biologika mit verschiedenen Wirkmechanismen bei ­Patienten mit unbehandelter rheumatoider Arthritis im Frühstadium. Erste Ergebnisse dieser noch laufenden Untersuchung wurden nun veröffentlicht [5]. Die Untersuchung wurde als Open-Label-Studie durchgeführt. Die Patienten wussten also, welche Therapie sie erhalten. Die Untersuchung durch die Studienärzte erfolgte allerdings verblindet. Die insgesamt 812 Teilnehmer wurden randomisiert in vier Studien­arme aufgeteilt. Zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit Methotrexat (25 mg pro Woche + 5 mg Folsäure pro Woche) erhielt die erste Patientengruppe eine konventionelle Therapie mit oralem Prednisolon (anfänglich 25 mg täglich und bis Woche 9 reduziert auf 5 mg täglich) oder Sulfasalazin (2 g täglich) gemeinsam mit Hydroxychloroquin (35 mg/kg wöchentlich oder 200 mg täglich) und zusätzlichen intra-artikulären Triamcinolon-Injektionen (maximal 80 mg pro Untersuchung). Die zweite Behandlungsgruppe bekam neben Methotrexat alle zwei Wochen subkutan 200 mg des Tumor-Nekrose-Faktor-α-Inhibitors Certolizumab (Cimzia^®) injiziert, die dritte zusätzlich einmal wöchentlich subkutan 125 mg des T-Zell-Aktivierungs-Hemmstoffs Abatacept (0rencia^®). Die letzte Behandlungsgruppe bekam als Biologikum den Interleukin-6-Inhibitor Tocilizumab (Roactemra^®), entweder in intravenöser Darreichungsform alle vier Wochen (8 mg/kg) oder einmal wöchentlich 162 mg subkutan. Die konventionelle Therapie zu definieren, war für die Autoren eine Herausforderung, um allen regulatorischen und therapeutischen Anforderungen der teilnehmenden Staaten zu genügen. Letztendlich einigte man sich daher auf die zwei geschilderten Konzepte. Die trimodale Therapie mit Sulfasalazin, Hydroxy­chloroquin und Triamcinolon wurde in den dänischen und finnischen Zentren angewendet, während die restlichen Zentren orales Prednisolon einsetzten.

Um das Krankheitsgeschehen auszuwerten, wurde der „clinical disease activity index“ (CDAI) berechnet. Dieser Index berechnet sich aus der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke und der Einschätzung des Gesundheitszustandes durch den Patienten und Studienarzt. Zu Beginn betrug der Wert durchschnittlich 28 und zeigte damit ein mittleres bis schweres Krankheitsgeschehen an. Im Rahmen der Studie wurde beobachtet, bei wie vielen Patienten nach 24 Wochen eine Remission der rheumatoiden Arthritis (CDAI < 2,8) eintrat. Alle getesteten Medikationen wirkten gut. 42,7% der Patienten, die konventionell therapiert wurden, erreichten eine Remission des Krankheitsgeschehens sowie 46,5% mit Certolizumab, 52,0% mit Abatacept und 42,1% mit Tocilizumab. Im Vergleich zur konventionellen Therapie sticht somit vor allem Abatacept heraus, welches rund neun Prozent wirksamer war, während sich die anderen Medikationen kaum unterschieden. Die Autoren führten zusätzlich eine Nicht-Unterlegenheits-Analyse durch. Es stellte sich heraus, dass die konventionelle Therapie Abatacept unterlegen war, nicht jedoch Certolizumab und Tocilizumab.

Und die Nebenwirkungen?

Die Autoren der Studie erfassten auch die Nebenwirkungen der getesteten Therapien. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in allen Gruppen waren Infektionen (konventionelle Therapie: 34,5% aller Probanden; Certolizumab: 36,6%; Abatacept: 34,3%; Tocilizumab: 45,7%) sowie gastrointestinale Symptome (29,9% bis 42,1% in allen Studien­armen). Besonders Tocilizumab erhöhte zudem die Leberenzyme (30,4% gegenüber 10,7 bis 14,4% in den restlichen Studienarmen). Glucocorticoid-induzierte Nebenwirkungen wie Katarakt oder Osteoporose waren im Rahmen der konventionellen Therapie nicht erhöht (0 bis 1,5% in allen Studienarmen). Schwerwiegende Nebenwirkungen ereigneten sich in 4,9 bis 8,4% aller Fälle. Im Abatacept-Arm traten insgesamt die wenigsten Nebenwirkungen auf, und weniger Probanden beendeten diese Therapie vorzeitig (elf Probanden statt 22 bis 23 in den anderen Studienarmen). Dies trug zu der besseren Wirksamkeit des Medikaments bei, da ausgeschiedene Patienten als Non-Responder in die Analyse eingingen.

Weitere Ergebnisse stehen aus

Trotz der Größe der Studie war die statistische Aussagekraft den Autoren zufolge leider nicht groß genug, um zusätzlich auch die verschiedenen Biologika miteinander zu vergleichen. Die Untersuchung wird noch bis Woche 48 weitergeführt, um auch langfristige Effekte zu erfassen. Weiterhin sollen zwei verschiedene Dosisreduktionsschemata in Patienten, bei denen die Biologika zur Krankheitsremission geführt haben, getestet werden [6]. |