Neues von der COVID-19-Forschungsfront

Welche pharmakologischen Ansätze gibt es, in die komplexe Infektionsroute von SARS-CoV-2 pharmakologisch einzugreifen? Der einzige derzeit zugelassene Wirkstoff, Remdesivir, hemmt die virale RNA-Polymerase. Eine „Achillesferse“ des Virus könnte das Spike-Protein sein, mit dem es sich nach Bindung an den ACE2-Rezeptor Zugang in die Zelle verschafft. Mögliche Ansätze bestehen in kleinen inhibitorischen Peptiden, löslichen ACE2-Rezeptoren oder Enzymen, die an der Spaltung des Spike-Proteins beteiligt sind. Jüngst haben Forscher der Charité hochpotent neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 aus Blutzellen Infizierter isoliert, die zur passiven Immunisierung dienen könnten. Solche Optionen sind eher in sehr frühen, teils asymptomatischen Infektionsstadien sinnvoll, betonte Sander. Die schweren Krankheitsverläufe sind aber weniger durch die Virusreplikation geprägt, sondern durch eine überschießende, teils aus dem Ruder laufende Immunantwort.

Immunopathogenese: Stimmt unser Bild?

In einer Schlüsselposition der adaptiven Immunantwort stehen T-Helfer­zellen. Haben sie eine mit SARS-Cov-2 infizierte dendritische Zelle ausgemacht, können sie als humorale Antwort B-Zellen zur Bildung von Antikörpern anregen. Im zweiten Arm werden als zelluläre Antwort zytotoxische T-Zellen aktiviert, die als „Killerzellen“ in der Lage sind, ihre Zielzellen in die Apoptose zu treiben. Beide Arme kooperieren bei der Infektabwehr. Es gibt aber Fälle, in denen Menschen trotz hoher Antikörperspiegel gegen SARS-CoV-2 an der Infektion gestorben sind, brachte Dr. Stahl in die Diskussion. Und von der Masernerkrankung ist das Phänomen bekannt, dass Menschen geschützt sind, die keine Antikörper gegen das Virus bilden. Stimmt unser Bild der Immunpathogenese von COVID-19? Fokussieren wir zu sehr auf Antikörper? Die zytotoxischen Killerzellen erfahren womöglich deshalb wenig Beachtung, weil sie nicht so leicht zu messen und zu handhaben sind wie Antikörper, meinte Professor Sander. Gleiches gelte für die T-Helferzellen. Die Forschung befindet sich bei dieser neuen Erkrankung im Fluss.

Immunsystem auf Irrwegen

Bei schweren Verläufen von COVID-19 scheint SARS-CoV-2 das Immunsystem schon bei der frühen, unspezifischen Immunantwort auszubremsen. Es kommt zu einer schnellen, aber ineffektiven Mobilisierung unreifer myeloischer Zellen, was als Notfall-Myelopoese bezeichnet wird. „Myelo­ische Zellen wie Neutrophile und Monozyten sind zwar zum Teil aktiviert, aber in ihrer Funktion gestört“, erklärte Sander. „Wir finden deutlich mehr unreife, dysfunktionale Zellen, die eher hemmend auf die Immunreaktion wirken“. Das Immunsystem bremst sich in einer Dauerschleife aus Aktivierung und Hemmung selbst aus. Auch wurde in aktuellen Studien mit COVID-19-Patienten gezeigt, dass bei schweren Verläufen Autoantikörper gegen Interferone – Zytokine der frühen Immunabwehr – gebildet werden, nicht aber bei milden Ver­läufen. Dass die Immunantwort bei Coronaviren nicht lange anhält, liegt womöglich auch daran, dass sie sich gegen wenig relevante Zielstrukturen richtet und die gebildeten Antikörper ineffektiv sind.

Führt Kreuzreaktivität zu Immunität?

Milde Verläufe von COVID-19 ähneln Infektionen mit endemischen Coronaviren, schwere denen mit SARS-CoV. Aber was prädestiniert, außer einem fitten angeborenen Immunsystem, für einen milden Verlauf nach Infektion? Im Juli sorgte eine Veröffentlichung für Aufsehen, die zeigte, dass gesunde Personen aus einem frühen Spenderpool an der Berliner Charité SARS-CoV-2-reaktive CD4⁺-T-Zellen im Blut hatten, obwohl sie gegenüber dem Virus nicht exponiert gewesen waren. Genauer gesagt fand man bei knapp 40% der Gesunden T-Helferzellen, die C-terminale Epitope des SARS-CoV-2-Spike-Glykoproteins erkannten. Diese weisen eine relativ hohe Übereinstimmung mit den entsprechenden Epitopen unser einheimischen, lange bekannten Coronaviren auf. Wenn vielleicht ein Drittel der Bevölkerung kreuzreaktive Gedächtniszellen gegen das neue Coronavirus aufweist, darf daraus nicht, wie in Publikumsmedien frohlockt wurde, auf „Immunität gegen COVID“ geschlossen werden, betonte Sander. Allenfalls bestehe die Hoffnung, dass diese Personen bei Viruskontakt vergleichsweise früh eine ausreichende Immunantwort aufbauten, die helfe, schwere Verläufe abzuwenden. Dies werde nun in prospektiven Studien untersucht.

Scores und Marker für den Verlauf

Eine folgenschwere Frage bei einer Klinikaufnahme ist, ob erkrankte Patienten wegen Komplikationen einen Intensivplatz benötigen werden. Etablierte Pneumologie-Scores helfen nicht viel weiter, so Sanders Erfahrung. Einen Fortschritt stellt der Score des „Coronavirus Clinical Characte­risation Consortium“ dar. Der „4C-Score“, basierend auf Analysen von über 35.000 COVID-Patienten in Großbritannien, umfasst die Variablen Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Atemfrequenz, Glasgow-Koma-Skala, Sauerstoffsättigung, Harnstoff und C-reaktives Protein. Erhöhte Spiegel von Laktatdehydrogenase (LDH), D-Dimeren, Ferritin und Interleukin 6 sind weitere Risikoindikatoren für schwere Verläufe. Die Hoffnung ist, schon am Point-of-Care bald die Behandlungsweichen anhand von Laborwerten und Scores stellen zu können.

Impfstoffe: Wer macht das Rennen?

189 Corona-Vakzine befinden sich derzeit in (prä)klinischer Entwicklung, davon neun in der Phase III. Es wird befürchtet, dass nicht nur in China oder Russland Tempo über Sicherheit gestellt wird. „Dass z. B. in den USA etablierte Strukturen umgangen oder mundtot gemacht werden, um einen Impfstoff schnell auf den Markt zu bringen, ist schon besorgniserregend“, meinte Professor Sander. Sicherheitsaspekte müssten bei Impfstoffen für die ganze Welt oberste Priorität haben, alles andere werde das Vertrauen in die Impfmedizin untergraben. Das gelte auch für vielversprechende, aber neue Technologien wie die mRNA-Vakzinen. Diese regen den Körper an, spezifische Antigene selbst herzustellen, wohingegen sie bei der Gabe attenuierter oder inaktivierter Viren oder viraler Proteine von außen zugeführt werden. mRNA lässt sich leicht, schnell und variabel herstellen, die „klassischen“ Ansätze sind vergleichsweise aufwändig. Man dürfe aber nicht vergessen, dass es Lebendimpfstoffe sind, mit denen die längsten Erfahrungen vorliegen, die eine lang anhaltende Immunität induzieren und die auch bei älteren, immunseneszenten Menschen Erfolg versprechen.

„Das Immunsystem stärken“

So machten Erfahrungen mit der BCG(Bacille Calmette-Guérin)-Impfung Hoffnung auf eine unspezifisch wirksame Aktivierung des Immun­systems. Patienten hatten im Vergleich zur Placebogruppe nach Gabe des Lebendimpfstoffes generell weniger Infekte. Möglicherweise könnten gefährdete Personengruppen von der Aktivierung des angeborenen Immunsystems profitieren, meinte Professor Sander. Zu den Vitaminen, Vitalstoffen und Nahrungsergänzungsmitteln, die in jeder Apotheke ein Thema sind, weil viele mit zweifelhaften Wirkversprechen gegen das neuartige Coronavirus beworben werden, hat der Immunologe eine klare Meinung. Zu Vitamin D und zu Zink gebe es diesbezüglich keine nachgewiesenen positiven Effekte. Auch bei neueren Mechanismen wie der Aktivierung der Autophagie (Spermidin) sieht er keine belastbare Evidenz. „Insgesamt gibt die Datenlage bei keinem Mittel eine Empfehlung her“, schloss Sander. |