Influenza im Anmarsch

Die Influenza oder echte Grippe ist eine weltweit verbreitete, sehr ansteckende Infektionskrankheit, die durch Influenza-Viren verursacht wird [1, 2]. Betroffen sind in erster Linie die Atemwege, deren Schleimhaut (Mukosa) durch das Virus angegriffen wird. Dies führt zur Zerstörung der entsprechenden Zellen und erleichtert zudem das Eindringen anderer pathogener Erreger. Typische Symptome sind hohes Fieber, starke Hals-, Kopf- und Gliederschmerzen sowie ein trockener Reizhusten [2]. Die Krankheitsdauer beträgt in der Regel etwa eine Woche, kann in Abhängigkeit von Komplikationen und Risikofaktoren jedoch auch deutlich länger sein [1, 3].

Grippe – eine globale Erkrankung

Infektionen mit Influenza-Viren sind weltweit verbreitet [4]. In der nördlichen Hemisphäre erkranken Menschen vor allem im Winterhalbjahr von Dezember bis April an Grippe, da sie sich dann vornehmlich in geschlossenen Räumen aufhalten, was die Ansteckung per Tröpfcheninfektion fördert [1]. Zudem funktioniert die Immunbarriere schlechter, da infolge der trockenen, kalten Luft im Winter die Schleimhäute austrocknen, das Nasensekret eine dickflüssigere Konsistenz annimmt und die reinigende Funktion der bronchialen Flimmerhärchen eingeschränkt ist [2]. Hinzu kommt, dass Influenza-Viren in der trockenen Luft länger überleben können als bei hoher Luftfeuchtigkeit. Die Erkrankung an Influenza ist aber nicht auf die Wintermonate beschränkt, sondern kann sich auch zu anderen Jahres­zeiten entwickeln [4].

In Deutschland treten saisonale Grippewellen meist nach dem Jahreswechsel auf, wobei die Influenza-Aktivität im Januar oder Februar deutlich ansteigt und dann über acht bis zehn Wochen, in einzelnen Jahren aber auch sehr viel länger andauert. Während dieses Zeitraums infizieren sich schätzungsweise 5 bis 20% der Bevölkerung; die Stärke einer solchen Grippewelle kann allerdings von Jahr zu Jahr erheblich schwanken [4]. So wurden während der schweren Grippewelle in der Saison 2012/2013 rund 30.000 Krankenhauseinweisungen und 20.000 Todesfälle wegen Influenza verzeichnet, während in der milden Saison 2013/2014 wegen der Erkrankung nur etwa 3000 Krankenhauseinweisungen und keine zusätzlich erhöhte Mortalität nachweisbar waren [4]. Weltweite Ausbrüche (Pandemien) von Influenza gab es unter anderem in den Jahren 1918 (Spanische Grippe, 20 bis 50 Millionen Todesopfer), 1957 (Asiatische Grippe, ca. 1 bis 4 Millionen Todesopfer), 1968 (Hongkong-Grippe, ca. 1 bis 4 Millionen Todesopfer) und 2009 (Schweinegrippe, ca. 100.000 bis 400.000 Todesopfer) [5].

Die Erreger der Influenza gehören zur Familie der Ortho­myxoviren. Deren Genom besteht aus einer segmentierten, einzelsträngigen RNA, die von einer Proteinhülle umgeben ist. Dieser zentrale Bestandteil, der auch als Nukleokapsid oder Ribonukleoprotein bezeichnet wird, ist wiederum von einer Lipidhülle (Virusmembran) umschlossen, an deren Innenseite eine Schicht aus Matrixproteinen (Lumen) aufgelagert ist. In die Lipidhülle eingelagert sind die Membranproteine Hämagglutinin und Neuraminidase, die als 10 bis 14 nm lange „Spikes“ aus der Virusoberfläche herausragen, sowie das Protein M2, das als Ionenkanal fungiert [4, 6]. Im Elektronenmikroskop zeigen sich Influenza-Viren als kugelförmige bis polymorphe Partikel mit einem Durchmesser von 80 bis 120 nm (Abb. 1).

Influenza-Viren werden in die Typen A, B und C unterteilt, wobei für den Menschen vor allem die saisonal vorkommenden Typen A und B relevant sind. Das Grippevirus vom Typ A zeichnet sich durch eine besonders hohe Mutations­frequenz aus und liegt daher in Form zahlreicher Subtypen vor, die sich anhand ihrer Oberflächenantigene Hämagglutinin (H) und Neuraminidase (N) einteilen lassen, wobei derzeit 18-H-Subtypen und 11-N-Subtypen bekannt sind [6]. Von den einzelnen Subtypen wiederum existieren jeweils verschiedene Stämme mit oft ganz unterschiedlicher Virulenz. So war ein hoch pathogener H1N1-Virenstamm Aus­löser der Spanischen Grippe, ein anderer H1N1-Stamm war für die Grippe-Pandemie im Jahr 2009 verantwortlich [4, 6]. H5N1-Viren sind Verursacher der sogenannten Vogelgrippe, die vor allem bei Hühnern und Wasservögeln vorkommt, erstmals 1997 aber auch beim Menschen nachgewiesen wurde [7]. Influenza-Viren vom Typ B sind weniger mutationsfreudig als Influenza-A-Viren und verursachen meist mil­dere Krankheitsverläufe als diese. Bei Influenza B unterscheidet man keine Subtypen, aber seit Jahren zirkulieren weltweit die beiden genetisch unterschiedlichen sogenannten Yamagata- und Victoria-Linien [4, 6].

Wie gelangt das Virus in den Körper und wie breitet es sich dann aus?

Influenza-Viren können auf verschiedenen Wegen übertragen werden [4]:

• Tröpfcheninfektion: Eine Ansteckung mit Grippe erfolgt überwiegend durch virushaltige Tröpfchen in einer Größe ab 5 µm. So können vor allem beim Husten oder Niesen die Viren über eine geringe Entfernung auf die Schleimhäute der Atemwege gelangen.
• Aerosole: Ein weiterer möglicher Infektionsweg ist die Übertragung durch Tröpfchenkerne, die < 5 µm sind. Diese können auch bei normalem Atmen bzw. Sprechen entstehen und verbleiben ‒ je nach Umgebungsbedingungen ‒ über längere Zeit in der Luft.
• Schmierinfektion: Eine Übertragung von Influenza-Viren ist auch durch direkten Kontakt der Hände mit ent­sprechend kontaminierten Oberflächen oder anderen infizierten Personen (Händeschütteln) und anschließendem Hand-Mund- bzw. Hand-Nasen-Kontakt möglich.

Influenza-Viren, die auf einem dieser Wege in den mensch­lichen Organismus eingedrungen sind, gelangen auf die Schleimhäute der Atemwege und damit zu den Zellen des Flimmerepithels [8 – 10]. Dort bindet das Hämagglutinin der viralen Oberfläche an die als Rezeptor fungierende Neuraminsäure der Wirtszellmembran. Im Anschluss wird das Virus in die Epithelzelle eingeschleust (Penetration), die virale RNA wird aus dem Nukleokapsid freigesetzt (Uncoating) und gelangt zum Zellkern (Nukleus) der Wirtszelle. Hier kann sie einerseits in reproduzierbare messenger RNA (mRNA) umgeschrieben werden (Transkription), die dann außerhalb des Nukleus in virale Proteine übersetzt wird (Translation). Andererseits vermehrt sich die virale RNA innerhalb des Zellkerns (Replikation). Die einzelnen Virusbestandteile ‒ replizierte Virus-RNA sowie Struktur- und Hüllproteine ‒ werden zu Nukleokapsiden sowie deren Hüllen zusammengebaut (Assembly), gelangen dann an die Wirtszelloberfläche und können dort durch Knospung (Budding) abgeschnürt werden, wobei eine Freisetzung erst nach Spaltung der Neuraminsäure durch die virale Neuraminidase möglich ist. Die neu entstandenen Viren breiten sich dann innerhalb der Lunge aus und können benachbarte Zellen infizieren [8 – 10]. In Abbildung 2 ist der Infektionsweg eines Influenza-Virus vom Eindringen in die Wirtszelle bis zur Freisetzung dargestellt.

Menschen, die an einer Grippe erkrankt sind, können etwa 24 Stunden vor und bis zu vier oder fünf Tage nach Auftreten der klinischen Symptome infektiös sein, wobei auch eine längere Dauer vor allem bei Kindern möglich ist [4, 8]. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die mittlere Ausscheidungsdauer bei hospitalisierten Patienten, die häufig chronische Vorerkrankungen und einen schwereren Verlauf aufweisen, etwa sieben Tage beträgt [11]. Daher sollten Menschen, die sich wegen einer Influenza im Krankenhaus befinden, über diesen Zeitraum isoliert werden.

Die Infektion mit Influenza-Viren löst eine Kaskade von Immunreaktionen aus, die nahezu alle Teile des körpereigenen Abwehrsystems mit einschließt [10, 12]. Hierbei werden prinzipiell die nicht-adaptive und die adaptive Immun­antwort voneinander unterschieden (Abb. 3):

Nicht-adaptive Immunantwort: Durchdringen Influenza-Viren die epitheliale Barriere, wird zunächst die angebo­rene, unspezifisch wirkende Form der Immunantwort aktiviert. Dabei werden als humorale Komponenten z. B. Zytokine wie Interferon α und β freigesetzt, die die Synthese viraler Proteine hemmen und den Abbau von viraler und zellulärer RNA bewirken. Zudem wird das Komplementsystem aktiviert. Dabei handelt es sich um ein kaskadenförmig organisiertes System von Plasmaproteinen, die unter anderem die eingedrungenen Viren für die Phagozytose markieren (Opsonierung) oder direkt durch Lyse zerstören. Als zellu­läre Komponente können natürliche Killerzellen und neutrophile Granulozyten die eingedrungenen pathogenen Erreger erkennen und über verschiedene Mechanismen abtöten; Makrophagen und dendritische Zellen wirken als antigenpräsentierende Zellen.

Adaptive Immunantwort: Diese beginnt verzögert, ist dafür aber spezifisch gegen die eindringenden Influenza-Viren gerichtet. Auch hier werden eine zelluläre und eine humo­rale Komponente unterschieden. Im Rahmen der zellulären Immunantwort nehmen antigenpräsentierende Zellen, z. B. dendritische Zellen, die Viren durch Endozytose auf, zer­legen sie und präsentieren Teile des Virus als Antigen auf ihrer Oberfläche mithilfe des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes I bzw. II (Major Histocompatibility Complex I bzw. II oder MHC I bzw. MHC II). Im Anschluss binden diejenigen T-Lymphozyten, die für das präsentierte Antigen spezifisch sind, mit ihrem T-Zell-Rezeptor an den MHC-Komplex der antigenpräsentierenden Zelle, wodurch die jeweiligen T-Zellen aktiviert werden, proliferieren und zu Effektorzellen ausdifferenzieren. Dabei wirken die sogenannten CD8⁺-T-Zellen, die also das Merkmal CD8 (CD: Cluster of Differentiation) auf ihrer Zelloberfläche aufweisen, als zytotoxische Zellen. Diese können die mit dem Virus infizierten Wirtszellen gezielt abtöten bzw. in die Apoptose treiben. CD4⁺-T-Zellen mit dem Oberflächenmerkmal CD4 fungieren nach ihrer Ausdifferenzierung als Helferzellen. Sie sezernieren Zytokine, die wiederum die Reifung von B-Zellen zu Plasmazellen stimulieren. Diese produzieren als humorale Immunantwort ‒ nach vorheriger Interaktion mit dem Virus und Erkennen des viralen Antigens ‒ dann die passenden Antikörper. Diese wiederum können spezifisch an die eingedrungenen Influenza-Viren binden und sie neutralisieren, zu deren Agglutination und anschließender Phagozytose beitragen und/oder das Komplementsystem gezielt aktivieren. Ein weiterer Bestandteil der adaptiven Immunantwort ist die Bildung von B- und T-Gedächtnis­zellen, die die Information zu dem entsprechenden viralen Antigen speichern und so bei einem Zweitkontakt mit demselben Virus diesen wesentlich schneller und effektiver bekämpfen können.

Die Vorgänge, die bei der nicht-adaptiven und adaptiven Immunantwort ablaufen, sind auch mitverantwortlich für die Ausbildung konstitutioneller Symptome bei Grippe­patienten. So lässt sich z. B. das für die Erkrankung charakteristische, oft hohe Fieber auf die pyrogene Wirkung von Zytokinen zurückführen [10].

Typisch für eine Grippe ist ein plötzlicher und heftiger Ausbruch der Erkrankung. Charakteristische Beschwerden sind hohes, mehrtägiges Fieber, Schüttelfrost und gegebenenfalls Schweißausbrüche, trockener Husten und Halsschmerzen, Kopf- und Gliederschmerzen sowie ein deutliches Schwächegefühl. Weitere Symptome können Schnupfen, selten auch Übelkeit/Erbrechen und Durchfall sein. Dabei zeigt etwa ein Drittel der Patienten die für eine Grippe typischen klinischen Beschwerden, bei einem Drittel verläuft die Erkrankung deutlich milder, und bei einem weiteren Drittel ist der Krankheitsverlauf asymptomatisch [2, 4, 8]. Mögliche Komplikationen der Influenza sind eine primäre, durch das Virus selbst hervorgerufene Pneumonie oder aber eine durch Sekundärinfektion mit Bakterien verursachte Lungenentzündung [8]. Des Weiteren kann es im Zuge einer Grippe zu Myositis und Rhabdomyolyse, Enzephalitis, Myokarditis und ‒ insbesondere bei Kindern ‒ zu einer akuten Otitis media kommen. Eine Influenza dauert in der Regel etwa fünf bis sieben Tage, wobei bis zur vollständigen Genesung mehrere Wochen vergehen können [8]. Die Symptomatik von Influenza ähnelt in einigen Punkten den Beschwerden, die Patienten bei einem grippalen Infekt, aber auch bei COVID-19 aufweisen. Tabelle 1 vergleicht die Krankheits­verläufe sowie die charakteristischen Symptome und ihre Ausprägung bzw. Häufigkeit bei diesen drei Erkrankungen [3, 13 – 17].

Wie lässt sich eine Grippe erkennen?

Die Diagnose einer Influenza kann ‒ insbesondere während der Grippesaison und bei Epidemien ‒ meist anhand der oben beschriebenen klinischen Symptomatik gestellt werden. Eine sichere Unterscheidung zu anderen Atemwegserkrankungen ist aber nur mithilfe von labordiagnostischen Untersuchungen möglich. Als Probenmaterial kann hierbei z. B. ein Abstrich der Nasenschleimhaut bzw. des Rachens, Nasen- oder Rachenspülwasser sowie Bronchialsekret verwendet werden. Für die Testung stehen verschiedene Methoden zur Verfügung [2, 8]:

• Influenza-Virus-RT-PCR: Hierbei wird die Virus-RNA direkt nachgewiesen. Dazu muss zunächst eine reverse Transkription (RT), das heißt eine Umschreibung der Virus-RNA in DNA durchgeführt werden. Anschließend kann die so gewonnene DNA durch eine Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) vervielfältigt und z. B. durch Gel-Elektrophorese oder photometrische Fluoreszenz-Detektion analysiert werden. Dieses Verfahren gilt aufgrund seiner hohen Spezifität und Sensitivität als Goldstandard.
• ELISA: Der Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) ist ein immunologisches Verfahren, bei dem Moleküle mithilfe von enzymatisch markierten Antikörpern detektiert werden können. Binden diese an virale Antigene oder an gegen das Virus gerichtete Antikörper, ergibt sich nach Zugabe eines entsprechenden Substrats eine Farbreaktion. So wird der direkte (Antigen) bzw. indirekte Nachweis (Antikörper) von Influenza-Viren im Serum möglich.
• Influenza-Schnelltest: Hierbei werden die viralen Antigene durch konjugierte Antikörper nachgewiesen, die mit Farbstoffen markiert sind und sich auf einem Teststreifen befinden, der aus einer Nitrocellulose-Membran aufgebaut ist. Wird dieser in das Probenmaterial aus einem löse­mittelverdünnten Rachen- oder Nasen-Abstrich getaucht, kann die Probenflüssigkeit den Teststreifen aufgrund der Kapillarwirkung durchlaufen und bei vorhandenen Antigenen an den entsprechenden Stellen mit den markierten Antikörpern Komplexe bilden. Diese werden dann durch eine Farbreaktion sichtbar. Ein Schnelltest kann vor allem unter dem Aspekt sinnvoll sein, dass die Behandlung der Grippe am besten innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Auftreten der ersten Krankheitssymptome begonnen werden sollte und die klinische Symptomatik nicht immer für eine rasche und sichere Diagnose ausreicht.

Darüber hinaus sollte bei Patienten, die Symptome in den unteren Atemwegen zeigen, wie z. B. Dyspnoe oder Rassel­geräusche bei einer Auskultation, eine Pulsoximetrie zur nichtinvasiven Ermittlung der arteriellen Sauerstoffsät­tigung sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax erfolgen. So lässt sich eine Lungenentzündung erkennen bzw. ausschließen [18].

Bei den meisten Patienten, die an Grippe erkrankt sind, ist es ausreichend, wenn sie symptomatisch behandelt werden. Zu den grundlegenden Maßnahmen gehören hier körper­liche Schonung und ausreichende Flüssigkeitszufuhr [4, 18, 19]. Des Weiteren können bei entsprechendem Bedarf abschwellende Nasentropfen, Inhalieren von Dampf, fiebersenkende Mittel, Antitussiva sowie Schmerzmittel eingesetzt werden [8]. Besteht jedoch der Verdacht bzw. ein erhöhtes Risiko, dass die Influenza schwer verlaufen könnte, wie z. B. bei Kindern unter zwei Jahren, älteren Menschen ab 65 Jahren, Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen, hospitalisierten Patienten oder schwangeren bzw. postpartalen (< zwei Wochen) Frauen, dann kann eine Behandlung mit antiviral wirksamen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden [4, 20, 21]. Dabei sollte die Therapie möglichst innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der ersten Grippesymptome begonnen werden, da sie dann den größten Nutzen aufweist [4, 20]. An antiviralen Grippemitteln stehen aktuell die Neura­minidase-Hemmer Oseltamivir, Zanamivir und Peramivir (nicht in Deutschland), der M2-Kanal-Inhibitor Amantadin sowie der Inhibitor der CAP-abhängigen Endonuklease Baloxavir marboxil (nicht in Deutschland) zur Verfügung (s. Tab. 2) [22 - 33]. In Abbildung 2 ist für die einzelnen Wirkstoffe der jeweilige Angriffspunkt auf dem Infektionsweg des Influenza-Virus markiert [8 – 10, 34, 35].

Therapien in der Entwicklung

Neben diesen bereits verfügbaren antiviralen Arzneimitteln wird derzeit an weiteren, vielversprechenden Therapieansätzen geforscht. So richtet sich der MEK-Inhibitor ATR-002, anders als die bisherigen Therapien, nicht gegen das Virus selbst, sondern hemmt eine Mitogen-aktivierte Proteinkinase der Wirtszelle, die von Influenza-Viren (und auch vom „Corona-Virus“ SARS-CoV-2) für ihre Replikation benötigt wird [34, 36]. Durch die Hemmung der Proteinkinase wird also die virale Vermehrung blockiert (Abb. 2). Dieser Therapieansatz hat laut der Herstellerfirma Atriva die potenziellen Vorteile, dass das Risiko für die Entstehung viraler Resistenzen reduziert ist und sich somit das Behandlungsfenster im Vergleich zu den bisherigen Therapien verlängert. In einer Dosis-Eskalationsstudie der Phase I mit 70 gesunden Probanden konnten bereits die Sicherheit und Verträglichkeit von ATR-002 gezeigt werden [36].

Ein weiterer in der Entwicklung befindlicher antiviraler Wirkstoff zur Behandlung der Influenza (und auch von COVID-19) ist der orale RNA-Polymerase-Hemmer EIDD-2801. Die Substanz wird aufgrund ihrer ähnlichen chemischen Struktur wie der Nukleinsäurebaustein Cytidin an dessen Stelle in die Virus-RNA eingebaut, das heißt, es werden Kopierfehler bei der viralen RNA-Replikation induziert, so dass sich Influenza-Viren (und auch SARS-CoV-2) nicht mehr vermehren können [37]. Aktuell werden die Sicherheit und Verträglichkeit von EIDD-2801 in einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden getestet [38]. In zwei weiteren Studien der Phase II werden die Sicherheit und Wirksamkeit von EIDD-2801 bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 untersucht [39, 40].

Prophylaktische Maßnahmen

Die Vorbeugung gegen Influenza erfolgt bevorzugt mittels Impfung (siehe den Beitrag: „Sorgenkind Grippeimpfstoff – Wie wirksam und sicher ist die Vakzination gegen Influenza?“ auf S. 56 in dieser Ausgabe der DAZ). Aber auch die zur Verfügung stehenden antiviral wirksamen Arzneimittel sind grundsätzlich für eine Prophylaxe geeignet. So lassen sich damit Personen vor einer Infektion schützen, wenn sie wegen einer Vorerkrankung nicht geimpft werden können oder eine Immunschwäche aufweisen und dann eine eingeschränkte Schutzwirkung der Impfung zu befürchten ist. Antivirale Arzneimittel können auch zum Schutz potenziell exponierter Personen eingesetzt werden, wenn Grippefälle in einer geschlossenen Umgebung wie im Pflegeheim oder Krankenhaus gehäuft auftreten [4, 18, 19].

Darüber hinaus lässt sich durch adäquate hygienische Maßnahmen das Infektionsrisiko beim Kontakt mit an Grippe erkrankten Patienten deutlich senken. Hierzu gehören unter anderem [4, 8, 41]:

• regelmäßiges Waschen der Hände und deren Fernhalten vom Gesicht
• regelmäßiges Lüften geschlossener Räume
• beim Husten und Niesen Abdecken von Mund und Nase durch die Ellenbeuge und nicht mit der Hand
• Verwenden von Einwegtüchern zur Aufnahme von respiratorischen Sekreten und deren anschließende hygienische Entsorgung
• ausreichend Abstand halten zu Personen mit Symptomen einer akuten Atemwegserkrankung, und zwar auch bereits bei ersten Krankheitszeichen
• vollständiges Auskurieren der Grippe, bevor der Arbeitsplatz wieder aufgesucht wird

In Krankenhäusern, medizinischen Einrichtungen und Heimen sollten an Influenza erkrankte Patienten für sieben Tage ab Symptombeginn isoliert werden. Für Personal und Besucher ist es obligat, Schutzkittel, Einmalhandschuhe und einen direkt anliegenden, mehrlagigen Mund-Nasen-Schutz sowie eine Schutzbrille bei Betreten des Zimmers zu tragen. Vor und nach Patientenkontakt sollten eine chemische Flächen- und Händedesinfektion mit wirksamen viruziden Mitteln durchgeführt werden [4, 8]. |