Nusinersen wirkt auch bei Erwachsenen

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die zu fortschreitender Muskelschwäche und Muskelschwund führt. Bei Säuglingen und Kleinkindern ist sie die häufigste genetisch bedingte Todesursache. Die Ursache der Erkrankung liegt in einer Mutation des Chromosoms 5q im SMN1-Gen (survival motor neuron 1). Das SMN1-Gen codiert für das SMN-Protein, welches an der Impulsweiterleitung beteiligt und für das Überleben der Motoneurone im Rückenmark essenziell ist. Bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie kann aus dem SMN1-Gen nicht das SMN-Protein exprimiert werden. Ein zweites Gen, SMN2, kodiert ebenfalls für das SMN-Protein, was bei Gesunden einen Anteil von circa 10% ausmacht. Bei den meisten SMA-Patienten ist SMN2 funktionsfähig. Nusinersen moduliert als Antisense-Oligonucleotid das Spleißen der SMN2-messenger-RNA. Folglich wird das SMN-Protein vermehrt exprimiert und die motorischen Fähigkeiten verbessert. Nusinersen ist als First-line-Therapie zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie bei Patienten jeden Alters zugelassen. Überwiegend erkranken Kinder an SMA, sodass für Erwachsene nur wenige Daten zur Verfügung stehen. Daher lag der Fokus einer aktuellen, im Lancet Journal veröffentlichten Studie auf der Sicherheit und Wirksamkeit von Nusinersen bei Erwachsenen mit 5q-assoziierter SMA zwischen 16 und 65 Jahren. Sie wurde als prospektive, nicht-interventionelle Kohortenstudie zwischen 2017 und 2019 in zehn deutschen Kliniken durchgeführt.

Motorische Fähigkeiten verbessert

Entsprechend der Zulassung wurden 12 mg Nusinersen intrathekal nach festem Schema für mindestens sechs Monate verabreicht. Die Nachbeobachtungszeit lag bei bis zu 14 Monaten. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HFMSE-Werts (Hammer­smith Functional Motor Scale Expanded) nach 6, 10 und 14 Monaten mittels Vorher-Nachher-Vergleichen. Der HFMSE betrachtet 33 motorische Funktionen, wobei eine Änderung um drei von maximal 66 Punkten als klinisch relevant angesehen wurde. Von insgesamt 139 im Rahmen der Studie untersuchten Patienten wurde der primäre Endpunkt von 124 (89%) Probanden nach sechs Monaten, von 92 (66%) nach zehn Monaten und von 57 (41%) nach 14 Monaten analysiert. Die mittleren HFMSE-Werte waren im Vergleich zum Ausgangswert zu allen drei Zeitpunkten signifikant erhöht: nach sechs Monaten betrug die mittlere Differenz 1,73 (95%-KI [1,05 – 2,41]), nach zehn Monaten 2,58 (95%-KI [1,76 – 3,39]) und zum Studienende 3,12 (95%-KI [2,06 – 4,19]). Klinisch relevant änderten sich die HFMSE-Werte bei 28% der Patienten nach sechs Monaten, bei 35% nach zehn Monaten sowie bei 40% nach 14 Monaten. Während der Therapie erlitten 14 Patienten eine Verschlechterung des HFMSE-Werts, was auch den progredienten Krankheitsverlauf widerspiegeln könnte. Ein Zusammenhang zwischen Alter und HFMSE-Wert konnte nicht gezeigt ­werden. Die motorischen Funktionen verbesserten sich umgekehrt proportional zur Schwere der Erkrankung bei Studienbeginn. Kopf- und Rückenschmerzen sowie Übelkeit stellten die häufigsten Nebenwirkungen dar, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden. Die Studie zeigt die therapeutische Sicherheit und klinisch bedeutsame Wirksamkeit von Nusinersen bei Erwachsenen mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie. Die Kohorte spiegelt eine multizentrische, reale Population wider, wobei die fehlende Kontrollgruppe den Therapieeffekt verzerrt haben könnte. |