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Feuilleton
Chirale versus achirale Arzneistoffe
Eine Bilanz der Jahre 2014 bis 2018
Zur Beantwortung dieser Frage muss die Anzahl der in den folgenden zwei Tabellen enthaltenen Arzneistoffe mit der Anzahl achiraler Arzneistoffe verglichen werden, die im gleichen Zeitraum auf den Markt gelangt sind.
Bei den angestellten Betrachtungen werden polymere Arzneistoffe, größere funktionelle Peptide und monoklonale Antikörper nicht berücksichtigt.
Lus·t·rum, das
1. (Religion) alle fünf Jahre stattfindendes, der kultischen Reinigung dienendes altrömisches Sühnopfer
2. (in der römischen Antike)
Zeitraum von fünf Jahren
Bereits zum vierten Mal in Folge hat unser Autor Prof. Hermann J. Roth die neu eingeführten Arzneistoffe der vergangenen fünf Jahre auf Chiralität überprüft.
Prinzipielles zu chiralen Arzneistoffen
Zur Erinnerung: Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten C-Atom (fälschlicherweise oft als asymmetrisches C-Atom bezeichnet) existieren in zwei spiegelbildlichen Formen (Enantiomere), die nicht zur Deckung zu bringen sind. Betrifft es Wirk- oder Arzneistoffe, so weisen beide Enantiomere in der Regel unterschiedliche bis entgegengesetzte biologische und pharmakologische Wirkungen auf. Das wirkungsmäßig günstige Enantiomer wird als Eutomer bezeichnet, das schwächer wirkende oder gar toxische Enantiomer nennt man Distomer.
Die Vorteile der Verabreichung des Eutomers anstelle des Racemats eines Arzneistoffs bestehen in einer geringeren bis halbierten Dosierung und der Reduzierung von Nebenwirkungen.
Bei Arzneistoffen mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren sind es selektive Diastereomere, die eine bestimmte physiologische und pharmakologische Wirkung besitzen.
Arzneistoffe mit nur einem Asymmetriezentrum sind fast immer rein synthetische Verbindungen. Sie werden therapeutisch in der Regel enantiomerenrein als S- oder R-Enantiomere eingesetzt. Wenn ein Racemat zur Behandlung einer Krankheit angeboten wird, besitzen beide Enantiomere gleiche oder vergleichbare Wirkungen, oder R-und S-Form bilden ein Gleichgewicht, oder der Wirkstoff ist ein Prodrug.
Arzneistoffe mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren können synthetisch (Symbol S) oder partialsynthetisch (Symbol P) gewonnen werden, wobei der chirale Molekülteil bereits in einem Edukt – meist biologischen Ursprungs – enthalten ist. Als Beispiel mag die Herstellung des in Tabelle 5 aufgeführten Arzneistoffs Ertugliflozin dienen. Eines der Edukte ist die Glucopyranose, deren fünf sogenannte asymmetrische C-Atome im Endprodukt zu finden sind.
Arzneistoffe mit mehreren Asymmetriezentren können auch unveränderte Naturstoffe sein (Symbol N).
Bemerkungen zu einzelnen Wirkstoffen
Clevidipin (Zulassung: Ende 2013) ist ein ultrakurzwirksamer und gefäßselektiver Calciumkanalblocker aus der Gruppe der Dihydropyridine der 3. Generation und wird deshalb als Racemat angewandt, weil beide Enantiomere an der rasch einsetzenden Wirkung beteiligt sind. Das Grundgerüst des Dihydropyridin-Derivates entspricht mit seinem dichlorierten Benzenring dem schon lange bekannten Felodipin.
Dexlansoprazol ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Protonenpumpen-Inhibitoren und das R-Enantiomer des Racemats Lansoprazol. Asymmetriezentrum ist der Schwefel im Sulfoxid. Sulfoxide mit zwei unterschiedlichen Resten sind chiral, auch wenn der Schwefel nur drei konfigurativ stabile Substituenten trägt. Dabei muss man sich das freie Elektronenpaar am Schwefel als vierten Substituenten vorstellen (Abb. 1).
Das chirale Lansoprazol ist als Prodrug zu betrachten, das bei seiner Aktivierung in das achirale Sulfenamid übergeht. Da aus beiden Enantiomeren eine identische, achirale Wirkform entsteht, ist pharmakodynamisch kein Qualitätsunterschied zu erwarten. Allerdings unterscheiden sich die beiden Enantiomere in ihrer Pharmakokinetik, das heißt in ihrer stereoselektiven Biotransformation.
ist ein β-Lactamase-Inhibitor und wird als Wirkverstärker für Antibiotika eingesetzt, ohne selbst eine antibiotische Wirkung zu besitzen. Es verfügt über zwei Asymmetriezentren, die in den Positionen 1 und 4 des käfigartigen Moleküls lokalisiert sind. Die drei unterschiedlichen Substituenten am Stickstoff sind durch die starre Überbrückung konfigurativ stabil. Das freie Elektronenpaar muss man sich als vierten Substituenten denken (Abb. 2).
Beim vollsynthetischen Derivat des Δ-Tetrahydrocannabinols Nabilon wird weder das Gemisch der vier möglichen Stereoisomeren noch eine enantiomerenreine Form verabreicht, sondern das Racemat der beiden trans-verknüpften Moleküle.
Ivermectin zählt zu den Makroliden aus der Gruppe der Avermectine und wirkt gegen Ektoparasiten wie Läuse, Milben und Zecken. Es sind Stoffwechselprodukte von Streptomyces avermitilis. Ivermectin ist ein Gemisch zweier verschiedener halbsynthetischer Avermectine.
Bilanz
Im Lustrum 2009 bis 2013 sind in Deutschland wesentlich weniger neue Arzneistoffe in Form von Fertigarzneimitteln auf den Markt gelangt als in den beiden vorangegangenen Fünf-Jahres-Abschnitten (Tab. 1). Die Frage, inwieweit das auf einer verfehlten Gesundheitspolitik beruht, ist nicht Gegenstand dieses Essays. Doch ist bei den monochiralen Arzneistoffen das Verhältnis der enantiomerenreinen zu den racemischen (verglichen mit dem vorangegangenen Lustrum) praktisch gleich geblieben, wie auch das Verhältnis der achiralen zu den chiralen Arzneistoffen.
Zeitraum |
Enantiomere : Racemate |
Achirale : Chirale |
---|---|---|
1999 bis 2003 |
15 : 9 (= 62,5 : 37,5%) |
40 : 60 (66,6%) |
2004 bis 2008 |
20 : 5 (= 80 : 20%) |
40 : 61 (65,65%) |
2009 bis 2013 |
11 : 3 (= 78,5 : 21,5%) |
27 : 40 (67,5%) |
2014 bis 2018 |
21 : 1 (= 95,2 : 4,8%) |
34 : 66 (51,2%) |
Von den 2014 bis 2018 als Fertigarzneimittel eingeführten neuen Arzneistoffen mit einer durch die Strukturformel eindeutig festgelegten Konstitution sind die Verhältnisse achirale zu monochiralen zu mehrfach chiralen zu insgesamt chiralen Wirkstoffen der Tabelle 2 zu entnehmen.
Jahr |
achiral |
monochiral |
multichiral |
achiral zu
gesamt-chiral
|
---|---|---|---|---|
2014 |
8 |
8 |
14 |
8 : 22 (36%) |
2015 |
11 |
4 |
10 |
11 : 14 (78%) |
2016 |
8 |
– |
11 |
8 : 11 (72%) |
2017 |
5 |
– |
14 |
5 : 14 (35,7%) |
2018 |
3 |
2 |
5 |
3 : 7 (42,9%) |
Die deutlichen Abweichungen im Zeitraum 2014 bis 2018 sind durch die Zunahme der funktionellen Peptide, besonders der monoklonalen Antikörper bedingt, wie aus Tabelle 3 hervorgeht.
Jahr |
Neueinführungen insgesamt |
chirale Arzneistoffe |
achirale Arzneistoffe |
funktionelle Peptide, monoklonale Antikörper etc. |
---|---|---|---|---|
2014 |
43 |
22 |
8 |
13 |
2015 |
36 |
14 |
11 |
11 |
2016 |
32 |
11 |
8 |
13 |
2017 |
35 |
14 |
5 |
16 |
2018 |
28 |
7 |
3 |
18 |
Trotz allem bleibt die Tendenz bestehen, mehr chirale als achirale Arzneistoffe zu entwickeln. |
Name |
Handelsname |
CIP |
Jahr |
|
---|---|---|---|---|
Avanafil |
Spedra |
S |
2014 |
Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Applikation bei erektiler Dysfunktion |
Delamanid |
Deltyba |
R |
2014 |
bakterizid wirkendes Chemotherapeutikum zur Behandlung der multiresistenten Lungentuberkulose |
Dexlansoprazol |
Dexilant |
R |
2014 |
zur Behandlung von Säureschäden in der Speiseröhre |
Ibrutinib |
Imbruvica |
R |
2014 |
Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL) |
Idelalisib |
Zydelig |
S |
2014 |
antineoplastischer Wirkstoff als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom |
Levosimendan |
Simdax |
R |
2014 |
als „Calcium-Sensitizer“ zur Kurzzeitbehandlung akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz |
Mirabegron |
Betmiga |
S |
2014 |
a3-Adrenozeptor zur Behandlung der überaktiven Blase |
Olodaterol |
Striverdi |
R |
2014 |
Bronchienerweiternder Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
Vilanterol |
Relvar, Ellipta |
R |
2014 |
langwirksames β2-Sympathomimetikum zur bronchodilatatorischen Dauerbehandlung von Asthma und COPD |
Apremilast |
Otezla |
S |
2015 |
Phosphodiesterase-4-(PDE-4)-Hemmer zur Behandlung von Erwachsenen mit akuter Psoriasis-Arthritis oder chronischer Plaque-Psoriasis |
Cobimetinib |
Cotellic |
S |
2015 |
in Kombination mit einem RAF-Kinase-Inhibitor zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms |
Safinamid |
Xafago |
S |
2015 |
reversibler MAO-B-Hemmer zur Behandlung des idiopathischen M. Parkinson |
Tedizolid |
Sivextro |
S |
2015 |
Antibiotikum zur Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen mit multiresistenten Bakterien |
Ixazomib |
Ninlaro |
S |
2017 |
reversibler Proteasom-Inhibitor zur Therapie von Erwachsenen mit multiplem Myelom |
Niraparib |
Zejula |
R |
2017 |
Hemmer des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) zur Therapie des Ovarial-Karzinoms |
Desfesoterodin |
Tovedeso |
R |
2018 |
M3-Muscarinrezeptor-Antagonist zur Behandlung von Harndrang und Inkontinenz verschiedener Genese |
Encorafenib |
Bravtovi |
R |
2018 |
Proteinkinase-Inhibitor, in Kombination mit Binimetimib zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten Melanomen |
Letermovir |
Prevymis |
S |
2018 |
antiviraler Wirkstoff zur Prophylaxe einer Cytomegalie-Virus-Reaktivierung oder zur Behandlung einer Cytomegalie-Virus-Infektion |
Tezacaftor |
Symkevi |
2018 |
in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der Mukoviszidose |
Name |
Handelsname |
S |
AsZ |
Jahr |
Indikation |
---|---|---|---|---|---|
Bedaquilin |
Sirturo |
S |
2 |
2014 |
zur Behandlung der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose |
Canagliflozin |
Invokana |
S |
5 |
2014 |
bei Metformin-Intoleranz zur Blutzuckerregulierung bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes |
Ceftobiprol |
Zevtera |
S |
3 |
2014 |
Cephalosporin-Antibiotikum zur Behandlung nosokomial oder ambulant erworbener Pneumonien |
Cholsäure |
Orphacol |
N |
11 |
2014 |
zur Behandlung angeborener Störung der Synthese primärer Gallensäuren |
Daclatasvir |
Daklinza |
S |
4 |
2014 |
NS5A-Inhibitor, der in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion bei Erwachsenen dient |
Dolutegravir |
Tivicay |
S |
2 |
2014 |
Integrase-Inhibitor zur Behandlung von HIV-Infektionen |
Empagliflozin |
Jardiance |
S |
6 |
2014 |
für Typ-2-Diabetiker zur Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika bei Metformin-Intoleranz. Natrium-Glucose-Cotransporter-Inhibitor |
Ledipasvir |
Harvoni |
S |
6 |
2014 |
Proteinase-Inhibitor in Kombination mit dem HCV-Therapeutikum Sofosbuvir zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4 |
Lurasidon |
Latuda |
S |
6 |
2014 |
atypisches Antipsychotikum zur Schizophrenie-Behandlung |
Nalmefen |
Seluncro |
S |
4 |
2014 |
Opioid, das geeignet ist, bei erwachsenen, alkoholabhängigen Patienten den Alkoholkonsum sukzessive zu reduzieren |
Simeprevir |
Olysio |
S |
4 |
2014 |
zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, Genotyp 1 und 4 |
Sofosbuvir |
Sovaldi |
S |
6 |
2014 |
zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, zusammen mit anderen Wirkstoffen |
Telavancin |
Vibativ |
N |
18 |
2014 |
Lipoglykopeptid-Antibiotikum zur Behandlung nosokomialer Pneumonien oder Beatmungspneumonien |
Cangrelor |
Kengrexal |
S |
4 |
2015 |
der P2Y12-Antagonist wird zusammen mit Acetylsalicylsäure bei Patienten angewandt, die eine perkutane Koronarintervention (PCI) erleiden müssen |
Carfilzomib |
Kyprolis |
S |
5 |
2015 |
irreversibler Proteasom-Inhibitor, indiziert bei rezidiviertem multiplem Myelom, in Kombination mit Standardtherapeutika |
Ceftolozan |
Zerbaxa |
P |
2 |
2015 |
Cephalosporin-Antibiotikum zur Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen, Harnwegsinfektionen und akuter Pyelonephritis, in fixer Kombination mit einem β-Lactamase-Inhibitor |
Edoxaban |
Lixiana |
S |
3 |
2015 |
Faktor-Xa-Hemmer zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Behandlung von Thromboembolien |
Eliglustat |
Cerdelga |
S |
2 |
2015 |
Glucocerebrosid-Synthese-Inhibitor zur Langzeitbehandlung erwachsener Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 |
Isavuconazol |
Creasemba |
S |
2 |
2015 |
Antimykotikum zur Behandlung lebensbedrohlicher invasiver Aspergillosen und Mucormykosen |
Naloxogol |
Moventig |
P |
5 |
2015 |
µ-Opioid-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation |
Ombitasvir |
Viekirax |
S |
6 |
2015 |
Arzneistoff in Kombination mit Paritaprevir u.a. zur Behandlung der Hepatitis C |
Paritaprevir |
Viekirax |
S |
5 |
2015 |
Serinprotease-Hemmer, der in Kombination mit Ombitasvir und anderen antiviralen Therapeutika zur Behandlung der chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 oder 4 eingesetzt wird |
Vasopressin |
Empressin |
S |
9 |
2015 |
Zur Behandlung der Catecholamin-refraktären Hypotonie |
Afamelanotid |
Scenesse |
S |
12 |
2016 |
Wirkstoff aus der Gruppe der Melanocortin-Rezeptor-Agonisten zur Prävention von Fototoxizität bei Erwachsenen mit erythropoetischer Protoporphyrie |
Brivaracetam |
Briviact |
S |
2 |
2016 |
neues Antiepileptikum |
Dalbavancin |
Xydalba |
N |
18 |
2016 |
Lipoglykopeptid-Antibiotikum zur Behandlung akuter grampositiver, bakterieller Haut- und Weichgewebe-Infektionen |
Elbasvir |
Zepatier |
S |
5 |
2016 |
in fixer Kombination mit Grazoprevir (s.u.) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4 |
Grazoprevir |
Zepatier |
S |
7 |
2016 |
in fixer Kombination mit Elbasvir (s.o.) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4 |
Ivermectin |
Scabioral |
P |
20 |
2016 |
Mittel gegen Ektoparasiten (Läuse, Zecken, Milben) und Fadenwürmer (Nematoden). Es steht zur peroralen Behandlung der Krätze zur Verfügung. |
Migalastat |
Galafold |
S |
4 |
2016 |
Erst-Linien-Therapeutikum für die Langzeitbehandlung von Patienten, die an Morbus Fabry erkrankt sind |
Milnacipran |
Milnaneurax |
S |
2 rac. |
2016 |
Serotonin-Noradrenalin-Reuptakehemmer zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen. Angewandt wird das Racemat! |
Pivmecillinam |
X-Systo |
P |
3 |
2016 |
weiterentwickeltes Penicillin zur Behandlung Erwachsener mit einer akuten, unkomplizierten Zystitis. |
Sacubitril |
Entresto |
S |
2 |
2016 |
fixe Kombination aus Sacubitril und Valsartan, zur Reduktion der kardiovaskularen Mortalität und Morbidität bei Erwachsenen |
Tasimelteon |
Hetlioz |
S |
2 |
2016 |
Dualer Melatonin-Rezeptor-Agonist zur Behandlung von vollständig erblindeten Erwachsenen, um einen 24-stündigen Tag-Nacht-Rhythmus einhalten zu können |
Velpatasvir |
Epclusa |
S |
6 |
2016 |
NS5A-Inhibitor, der In Kombination mit Sofosbuvir als Hepatitis-C-Virus (HCV)-Therapeutikum eingesetzt wird |
Avibactam |
Zavicefta |
S |
2 |
2017 |
Betalactamase-Hemmer, der die Wirkung von Penicillinen und Cephalosporinen verstärkt |
Etelcalcetid |
Parsabiv |
S |
8 |
2017 |
Calcimimetikum zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung bei Erwachsenen |
Glecabrevir |
Maviret |
S |
7 |
2017 |
Inhibitor der NS3/4A-Serinprotease zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C; in fixer Kombination mit Pibrentasvir |
Landiolol |
Rapibloc |
S |
2 |
2017 |
b1-Adrenozeptorblocker zur Behandlung von Patienten mit supraventrikulärer Tachykardie |
Midostaurin |
Rydapt |
S |
4 |
2017 |
Multitarget-Tyrosinkinasen-Inhibitor zur Therapie von Erwachsenen mit akuter myelotischer Leukämie |
Nabilon |
Canemes |
S |
2 |
2017 |
Das synthetische 9-Tetrahydrocannabinol-Derivat dient bei erwachsenen Krebspatienten während einer Chemotherapie zur Bekämpfung von Übelkeit und Erbrechen |
Obeticholsäure |
Ocaliva |
P |
11 |
2017 |
Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist zur Behandlung primärer biliärer Cholangitis bei Erwachsenen |
Pibrentasvir |
Maviret |
S |
8 |
2017 |
NS5A-Inhibitor zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C. Fixe Kombination mit Glecabrevir |
Rolapitant |
Varuby |
S |
3 |
2017 |
Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor-Antagonist zur Vorbeugung verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei antineoplastischer Chemotherapie |
Telotristatethyl |
Xermelo |
S |
2 |
2017 |
Zur Behandlung von Erwachsenen mit Karzinoid-Syndrom-bedingter Diarrhö |
Tofacitinib |
Xeljanz |
S |
2 |
2017 |
Zur Behandlung schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen, als Inhibitor der Januskinasen |
Voxilaprevir |
Voswevi |
S |
8 |
2017 |
In fixer Kombination zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C |
Bictegravir |
Bictarvy (Kombination) |
S |
3 |
2018 |
In fixer Kombination mit Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus1 (HIV 1) bei Erwachsenen |
Ertugliflozin |
Steglujan |
S |
5 |
2018 |
Als Kombinationstherapeutikum mit Sitagliptin zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes |
Padeliporfin |
Tookad |
S |
4 |
2018 |
Arzneistoff zur photodynamischen Behandlung von lokalisierten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomen |
Sonidegib |
Odomzo |
S |
2 |
2018 |
Zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom |
Streptozocin |
Zanosar |
N |
6 |
2018 |
Zytostatikum, speziell zur Behandlung von als Insulinomen bezeichneten Tumoren der Betazellen |
(N = Naturstoff, P = partialsynthetischer Arzneistoff (aus einem chiralen Edukt), S = vollsynthetischer Arzneistoff, AsZ = Asymmetriezentren) |
Literatur
Mitteilungen der Herstellerfirmen
„Neue Arzneimittel“, Beilage der DAZ 2014 bis 2018
Arzneistoffe, gelistet nach Jahrgang, Pharm Zeitung 2014 bis 2018
Roth HJ. Dex-, Lev-, Es-, eine Bilanz der letzten fünf Jahre. DAZ 2004;144(20):2309-2316
Roth HJ. Dex-, Lev-, Ar-, Es-, Rac-, neue „reine“ Arzneistoffe, DAZ 2009;149(28):3182-3186
Roth HJ. Neue chirale Arzneistoffe – Eine Bilanz der Jahre 2009 bis 2013. DAZ 2014;154(4):296-298
Weiterführende Literatur:
Wünsch B. Die bessere Hälfte bewährter Arzneistoffe, Pharm Ztg 2005;30
Roth HJ. Stereochemie. DAZ 2012;152(6):698-717
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