Abnehmen mit Arzneimitteln

Historisch gesehen sind Arzneimittel zur Gewichtsreduktion eine Kuriosität innerhalb der Pharmazie und eine Geschichte des kläglichen, wenngleich mitunter recht lukra­tiven Scheiterns. Sie beginnt mit der Pflanzengattung der Ephedraceae, aus der sich unter anderem das Sympathomimetikum Ephedrin isolieren oder einfach mit etwas Zitrone oder anderen Säuerungsmitteln der „Mormonentee“ kochen ließ. Historikern zufolge wurde der Mormonentee jedoch nicht zum Abnehmen eingesetzt, sondern meist als leistungssteigerndes und anregendes Mittel (Kaffee und Schwarzer Tee sind den Anhängern dieser Kirche verboten) oder zur Dämpfung des Hungergefühls, wenn es tatsächlich nichts zu Essen gab. Das mutet aus heutiger Sicht höchst kontraproduktiv an, denn wer mit Amphetaminen seinen Organismus daran hindert, den in der Evolution ent­wickelten Energiesparmodus zu aktivieren, verhungert womöglich zwar angenehmer, dafür aber schneller.

Auch das bei wohlhabenden Damen in früheren Jahrhunderten beliebte Laudanum, eine oft mit Belladonna-Alkaloiden angereicherte Opium-Tinktur, wirkte dämpfend auf den Appetit, einerseits durch zentrale Effekte, andererseits aber wohl auch durch das unangenehme Völlegefühl, das eine Opioid-induzierte Obstipation begleitet. Dass gastrointestinale Nebenwirkungen zu einer anorektischen Hauptwirkung umgedeutet werden, ist keineswegs ein Einzelfall.

Wirkmechanismen

Sieht man ab von Nahrungsergänzungsmitteln, Homöopathika und Medizinprodukten, deren Markteinführung nicht von einem Wirksamkeitsnachweis abhängt, bleibt nur eine kleine Anzahl von Wirkmechanismen übrig:

Beeinflussung der Nährstoffresorption. Der klassische Ansatz ist hier die Hemmung von Lipasen durch Orlistat, wodurch ein Teil des Nahrungsfettes ungespalten bleibt und damit auch nicht resorbiert wird. Ein Teil der Wirkung geht dabei von einem „erzieherischen“ Effekt aus – ein Zuviel an Fett wird unter dieser Medikation durch schmerzhafte Blähungen, Flatulenz mit bestialischem Aroma und plötzlich auftretende Durchfälle bestraft. Auch fettbindende Medizinprodukte, die vor allem im Fernsehen stark beworben werden, verfolgen das Prinzip der Verminderung der Fettresorption. Kritisch ist dabei anzumerken, dass bei vielen Patienten das Risiko besteht, dass sie die geringere Fettaufnahme durch eine erhöhte Kohlenhydratzufuhr – schlimmstenfalls in Form von Zucker – ausgleichen.

Dämpfung des Hungergefühls. Die klassischen Vertreter dieses Ansatzes sind Amphetamin-Derivate, deren Bedeutung heute rapide abnimmt. Zwar gibt es in Deutschland mit Amfepramon und Norpseudoephedrin noch zwei Substanzen auf dem Arzneimittelmarkt, deren Stellenwert in der Therapie ist jedoch vernachlässigbar. Der letzte umsatz­starke Vertreter dieses Wirkprinzips war Sibutramin, das wegen schwerer, unter anderem kardiovaskulärer Nebenwirkungen 2010 vom Markt genommen wurde und seither nur noch in Gestalt illegaler Importe oder als „Verunreinigung rein pflanzlicher“, in aller Regel kurzlebiger Wundermittel in Erscheinung tritt. Das Wirkprinzip dieser indirekten Sympathomimetika ist die Wiederaufnahmehemmung von Catecholaminen, die zu einer Verstärkung des Sättigungsgefühls und einem erhöhten Energieverbrauch durch Thermogenese führt. In den USA ist als Vertreter der Sympathomimetika Phentermin (als Kombinationspräparat zusammen mit Topiramat) zugelassen, in Europa hat die Europä­ische Arzneimittel-Agentur (EMA) dieser Kombination bisher die Zulassung verweigert. Wegen ihrer Nebenwirkungen auf Herz und Kreislauf, die unter anderem zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos führen, sind Amphetamin-Derivate nur für relativ kurzzeitige Therapien über wenige Wochen zugelassen. Ein weiteres appetithemmendes Wirkprinzip ist die Hemmung von Cannabinoid-Rezeptoren durch Rimonabant, die allerdings mit einem hohen Risiko psychiatrischer Nebenwirkungen wie Depression, Angststörungen und Suizidgedanken einhergeht. Rimonabant wurde deshalb in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) nicht zugelassen und war in Europa nur von 2006 bis 2008 auf dem Markt. Als die EMA aufgrund der FDA-Entscheidung die Nutzen-Risiko-Bewertung neu erstellte und das Ruhen der Zulassung empfahl, wurde Rimonabant vom Markt genommen. Das dritte appetithemmende Wirkprinzip ist ein selektiver Agonismus am 5-HT_2C-Rezeptor durch Lorcaserin. Diese Substanz ist seit 2012 in den USA zugelassen. In Europa hat der Hersteller den Zulassungsantrag 2013 nach einem kritischen Gutachten des Fachausschusses Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA zurückgezogen.

„Nebenwirkungen“ von Antidiabetika. Metformin wird seit Jahrzehnten bei Typ-2-Diabetikern (auch) zur Gewichtsabnahme eingesetzt, auch wenn hierfür nicht explizit eine Zulassung vorliegt. Off label wird Metformin von vielen Ärzten adipösen Patienten bereits bei einer gestörten Glucosetoleranz verordnet, also bevor die Diagnosekriterien für einen Diabetes erfüllt sind. Das Wirkprinzip dürfte hier in den gastrointestinalen Nebenwirkungen der Substanz zu finden sein, die dem Patienten schlicht den Appetit verderben. Ein anderes Wirkprinzip liegt den Gewichtsverlusten unter SGLT-2-Inhibitoren wie Empagliflozin zugrunde. Die Effekte beruhen auf der Hemmung des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) an den Nieren. Infolge der Senkung der Nierenschwelle wird vermehrt Glucose in den Urin ausgeschieden – mit jedem Gramm davon verliert der Patient vier Kilokalorien. Der Preis dafür kann in hartnäckig rezidivierenden Harnwegsinfekten bestehen, weil der ausgeschiedene Zucker den Urin in einen exzellenten Nährboden für jeden Keim verwandelt, der in die Blase gelangt.

Liraglutid ist ein Antidiabetikum aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP = Glucagon-like peptid), das für die Behandlung eines Typ-2-Diabetes eingesetzt wird (s. Abb. 1). Die Zulassungserweiterung von Liraglutid (unter einem anderen Markennamen auch für Nicht-Diabetiker zur Gewichtsabnahme) beruht auf der Datenlage aus Diabetes-Studien mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, bei denen im Vergleich zu Placebo oder Glimepirid ein Gewichtsverlust von zwei bis vier Kilogramm festgestellt wurde. Liraglutid wird zur Gewichtsreduktion meist höher dosiert als in der Diabetestherapie, nämlich in Tagesdosen von 3 mg. Wegen der Nebenwirkungsrisiken wird diese Dosis, beginnend mit 0,6 mg, erst im Verlauf von Wochen durch vorsichtige Steigerung erreicht. Das Wirkprinzip ist bis heute nicht vollständig geklärt. Als gesichert gilt, dass es GLP-1-Rezeptoren auch in verschiedenen Hirnregionen wie Hypothalamus, Medulla oblongata und dem parietalen Cortex gibt. Durch fMRT-Experimente an Diabetikern wurde gezeigt, dass Hirnregionen, die bei der Entstehung von Appetit eine Rolle spielen, bei Probanden, denen man appetitstimulierende Bilder zeigte, unter Liraglutid eine hochsignifikant schwächere Aktivierung zeigten als unter Placebo. Dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten neben der Stimulation der Glucose-abhängigen Insulin-Sekretion und der Hemmung der Glucagon-Sekretion auch die Magenent­leerung verzögern und so das Völle- und Sättigungsgefühl steigern, dürfte aber ebenso eine wesentliche Wirkkomponente sein.

Mögliche Beeinflussung von Suchtverhalten. Der Hersteller gibt das Wirkprinzip der Kombination von Naltrexon und Bupropion als nicht endgültig geklärt an. Man nimmt an, dass Bupropion im Hypothalamus die Freisetzung des ­alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) anregt, das an den Melanocortin-4-Rezeptor bindet und diesen stimuliert. Normalerweise wird der appetithemmende Effekt dieser Reaktionskaskade durch die gleichzeitige Freisetzung von β-Endorphin limitiert, das zu einem Rückgang der Freisetzung von α-MSH führt und so eine negative Rückkopplung bewirkt. Dies wird durch die Blockade des µ-Opioidrezeptors mit Naltrexon verhindert, sodass die Kombination beider Substanzen eine synergistische Wirkung entfaltet. Auffällig ist, dass beide Arzneistoffe mit einigem Erfolg in der Therapie von Suchterkrankungen eingesetzt werden, nämlich nach Opiat- oder Alkoholentwöhnung zur Aufrechterhaltung der Abstinenz (Naltrexon) sowie bei der Raucherentwöhnung (Bupropion). Insbesondere Bupropion hat eine Wirkung im mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystem, dem eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Abhängigkeit zugeschrieben wird. Die Tagesenddosis von zweimal zwei Tabletten zu je 8 mg/90 mg, die nach vier Wochen erreicht wird, liegt mit 360 mg Bupropion um 20 Prozent über der Maximaldosis als Antidepressivum. Bei der Raucherentwöhnung kommt man meist mit 150 mg aus. Schon bei der Dosierung von 300 mg gehört Bupropion zu den Antidepressiva mit dem höchsten Krampfanfallrisiko. Auch von Naltrexon geht ein spezifisches Risiko aus, das in den Studien nicht erfasst wurde und in der Fachinformation nicht erwähnt wird (wohl aber in der Fachinformation eines anderen, für die Opioid- und Alkoholabstinenz zugelassenen Naltrexon-Präparates). Die Plasmahalbwertszeit von vier Stunden gibt aufgrund der hohen Rezeptoraffinität nicht die Wirkdauer der Substanz wieder. Die Halbwertszeit der Rezeptorblockade liegt zwischen 72 und 108 Stunden. Dies muss nach der klinischen Erfahrung zum Beispiel bei chirurgischen Eingriffen berücksichtigt werden. Der Eingriff selbst ist dabei aufgrund der unspezifischen, von Opioidrezeptoren kaum beeinflussten Wirkung der Narkosegase eher unproblematisch. Das Aufwachen aus der Narkose, wenn die Opioide wegen der anhaltenden Naltrexon-Wirkung nicht einmal im Ansatz schmerzstillend sind, wird dagegen sowohl für den Patienten als auch für den Anästhesisten zum unvergesslichen Erlebnis. Meist gelingt dann erst mit alternativen Substanzen wie Ketamin eine annähernde Schmerzkontrolle. Die Aufdosierung von Opioiden dagegen ist zunächst erfolglos und kann dann zur Atemdepression mit Beatmungspflicht und mehrtägigem Aufenthalt auf der Intensivstation führen.

Die Studienlage

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Gewichtsreduktion sind in aller Regel auf zirka ein Jahr begrenzt. Die längste Studie überhaupt – zu Orlistat an 3304 übergewichtigen Patienten, von denen 21% bereits eine gestörte Glucosetoleranz hatten – dauerte vier Jahre und zeigt sehr deutlich, warum kurze Studien aus der Sicht der Hersteller sinnvoller sind. Im ersten Jahr betrug der Gewichtsverlust im Schnitt unter Orlistat 11% und unter Placebo 6%. Danach begann das Gewicht in beiden Studienarmen wieder zu steigen und lag nach vier Jahren um 6,9% in der Orlistat-Gruppe und bei 4,1% in der Placebogruppe unter dem Ausgangsgewicht zu Studienbeginn.

Die zumeist kurze Studiendauer bedeutet jedoch, dass zur Sicherheit der Langzeiteinnahme bei einigen Substanzen keine Aussage getroffen werden kann. Nicht zu jeder Substanz liegen zudem überhaupt Studiendaten vor. Für Met­formin, die billigste Alternative für übergewichtige (Prä-)Diabetiker, lohnt es sich schlicht nicht, eine GCP-gerechte Studie zur Gewichtsabnahme aufzulegen. So wird die Substanz, die zweifellos eine der sichersten Alternativen darstellt, immer nur außerhalb der Zulassung eingesetzt werden, wenn der Patient die Diagnosekriterien für einen Typ-2-Diabetes noch nicht erfüllt.

Liraglutid führte in einer Studie mit 3731 Teilnehmern innerhalb von 56 Wochen zu einem Gewichtsverlust von 8,0 kg gegenüber 2,6 kg unter Placebo. Zu Liraglutid liegt auch eine längere Studie mit Patienten mit Prädiabetes vor, die über 160 Wochen lief. Danach belief sich der Gewichtsverlust auf 6,1% gegenüber 1,9% unter Placebo. Die Fragestellung dieser Studie betraf allerdings nicht primär den Gewichtsverlust, sondern untersuchte, wie viele adipöse Prädiabetiker im Untersuchungszeitraum einen manifesten, den Diagnosekriterien entsprechenden Diabetes entwickelten. Dies waren 2% der Teilnehmer unter Liraglutid gegenüber 6% unter Placebo, wobei auch die Zeit bis zur Diagnose unter Liraglutid länger war. Limitiert ist die Aussagekraft der Studie durch einen hohen Dropout – nur die Hälfte der Teilnehmer hielt die gesamte Zeitdauer durch. Interessanterweise betraf dies beide Gruppen (47% unter Liraglutid, 55% unter Placebo), und auch die Rate gravierender (mehrheitlich gastrointestinaler) Nebenwirkungen war ähnlich (15% unter Liraglutid, 13% unter Placebo). Aus ökonomischer Sicht wäre es zudem weit interessanter gewesen, diese Fragestellung mit einem Vergleich von Liraglutid mit Metformin anzugehen, das nicht täglich subkutan gespritzt werden muss (eine Belastung, die den hohen Dropout in beiden Gruppen erklären könnte) und keine exorbitanten Kosten verursacht.

Die durchschnittliche prozentuale Gewichtsabnahme unter Naltrexon/Bupropion betrug 5,4% gegenüber 1,3% unter Placebo nach 56 Wochen. Das erlaubt die Aussage, dass das neue Arzneimittel den bisher verfügbaren Alternativen hinsichtlich des Erfolgs der Gewichtsabnahme zumindest nicht überlegen ist.

Von der Studie zur Realität

Fast allen Studien zur Gewichtsabnahme durch Arzneimittel ist ein Studiendesign gemeinsam, das in beiden Studienarmen eine intensive Beratung, Diät und Bewegungstherapie einschließt. Hier greift, wie immer in gruppenbasierten Beobachtungsstudien, der in Psychologie und Soziologie bekannte „Hawthorne-Effekt“: Die Teilnehmer ändern ihr natürliches Verhalten, weil sie wissen, dass sie unter Beobachtung stehen. Dies wirkt sich bei einer klinischen Studie meist deutlich stärker aus als im täglichen Leben. So hatten die Teilnehmer in einer der Zulassungsstudien von Naltrexon/Bupropion innerhalb der Studiendauer von 56 Wochen 28 Beratungstermine. Eine vergleichbare Frequenz bieten nur kostenpflichtige Angebote wie zum Beispiel die Weight Watchers (die gewissermaßen vom Hawthorne-Effekt leben), ganz sicher aber nicht die Krankenkassen.

Ein damit verwandtes Problem besteht in der Non-Compliance, die in Studien weniger gravierend ist als im Alltag. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) weist ein niedriges Bildungsniveau als Risikofaktor für Adhärenzprobleme aus – und genau die bildungsfernen Schichten sind es, die überdurchschnittlich häufig von Adipositas und den daraus resultierenden Krankheiten betroffen sind. Dabei sollte Non-Compliance nicht nur mit der Nicht-Einnahme von Arzneimitteln identifiziert werden. Auch die Mehrfach­einnahme nach dem Motto „viel hilft viel“ gehört hier dazu. Das ist ein wahrscheinlicher Grund dafür, dass die Pharmakovigilanz-Daten nach der Markteinführung oft deutlich weniger Wirkung bei deutlich mehr Nebenwirkungen zeigten, was in vielen Fällen letztlich zur Marktrücknahme der Prä­parate führte.

Es ist nicht zu leugnen, dass der Wirksamkeit der medikamentösen Appetitzügler, die im Vergleich zu einer Diät, Bewegungs- und Verhaltenstherapie oft nur einen Unterschied von wenigen Kilogramm ausmacht, erhebliche Nebenwirkungen gegenüberstehen. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung ist daher ein essenzieller Teil der Indikationsstellung. Die Zulassungen der Antiadiposita sind hier bezüglich der Indikationsstellung relativ großzügig. Sie definieren die Untergrenze des BMI für die Anwendung der Arzneimittel mit 30 kg/m² oder, bei Vorliegen zusätzlicher gewichtsbezogener Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder kontrollierte Hypertonie, sogar mit 27 kg/m². Ein etwas untersetzter Mann mit einem leicht erhöhten, medikamentös eingestellten Blutdruck wäre also schon ein Kandidat für ein vergleichsweise risikoreiches Arzneimittel. Glücklicher­weise sehen die meisten Ärzte das deutlich kritischer.

Pharmazeutische Betreuung

Die pharmazeutische Betreuung von Patienten, deren Abnehmerfolg durch Antiadiposita gesteigert werden soll, muss als Teil eines interdisziplinären Gesamtkonzepts aufgefasst werden, das Ernährungsberatung, Bewegungs- und Verhaltenstherapie umfasst. Wegen der Verschreibungspflicht ist selbstverständlich ein Arzt, idealer Weise ein Ernährungsmediziner, involviert, mit dem die Aufgabenverteilung innerhalb der Betreuung abzusprechen ist.

Um ähnliche Ergebnisse wie in den Studien zu erzielen, sollte die Therapie so gut wie möglich den oben beschriebenen Studienbedingungen der Zulassungsstudien entsprechen. Es ist unwahrscheinlich, dass durch die Arzneimitteleinnahme allein eine signifikante und nachhaltige Gewichts­abnahme erzielt werden kann. Die erste pharmazeutische Beratungsleistung sollte also darin bestehen, die dahin­gehende Erwartungshaltung des Patienten zu dämpfen.

Hat der Patient diese Zusammenhänge begriffen, muss seine Adhärenz gefördert werden, und zwar nicht (nur) in Bezug auf ein Vergessen der Einnahme bzw. im Fall von Liraglutid der Injektion, sondern vor allem auch zur Vermeidung einer Mehrfacheinnahme, die bei diesen nebenwirkungsreichen Substanzen sehr schnell zu gefährlichen Situationen führen kann. Bei Orlistat und Liraglutid sind dies hauptsächlich gastrointestinale Effekte bis hin zur Pankreatitis, bei Naltrexon/Bupropion stehen neurologische und psychiatrische Problematiken im Vordergrund. Das Verhältnis von Nutzen und Risiko unterliegt interindividuellen Schwankungen. Die Zulassungen tragen dem Rechnung, indem sie eine zwölf Wochen nach Erreichen der Maximaldosis durchzuführende Wirksamkeitsprüfung vorschreiben. Hat der Patient bis dahin nicht mindestens 5% seines Körper­gewichts verloren, ist das Präparat abzusetzen.

Fazit

Der Großteil der Ernährungsmediziner billigt den Anorek­tika in der Behandlung der Adipositas heute nur einen geringen Stellenwert zu. Typischerweise werden sie von manchen Ärzten versuchsweise eingesetzt, wenn eine strenge Diät, Ernährungsberatung, Bewegungs- und Verhaltens­therapie alleine nicht zum Erfolg geführt haben und ein bariatrischer Eingriff (noch) nicht infrage kommt. Viele andere Ärzte lehnen den medikamentösen Ansatz komplett ab. Entschließt man sich zu einer medikamentösen Therapie, sollte sie immer nur als Zusatz zu den verhaltenstherapeutischen Ansätzen erfolgen und einem engmaschigen Monitoring der Nebenwirkungen unterliegen. Pharmazeuten können hier durchaus einen wertvollen Beitrag leisten – als Teil eines interdisziplinären Teams, in dem sich jeder, auch der Patient, der Chancen, Risiken und Grenzen des medikamentösen Therapieansatzes bewusst ist. |