Von Prostatahyperplasie zu Parkinson

Schätzungen zufolge sind weltweit sechs Millionen Menschen an Parkinson erkrankt. Aufgrund der demografischen Entwicklung wird insbesondere in den industrialisierten Ländern mit einer Verdopplung der Erkrankungen bis zum Jahr 2030 gerechnet [1]. Pathophysiologisch liegt dem Morbus Parkinson der Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta zugrunde, deren axonale Projektionen zum Corpus striatum ziehen. Die mit dem Dopamin-Mangel einhergehenden Symptome sind motorischer Natur (Rigor, Tremor, Akinese, posturale Instabilität), umfassen aber auch demenzielle und neuropsychiatrische Beeinträchtigungen. Bisherige Therapieansätze zielen darauf ab, die neuronale Transmission zu verbessern und so die Symptome zu mildern. Präventive Therapien zur Verminderung der Neurodegeneration existieren hingegen noch nicht, was sich auch in der Komplexität und der ungeklärten Pathogenese der Erkrankung begründet.

Energiestoffwechsel als Target

Es gibt jedoch Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels in den betroffenen Arealen der Basalganglien. Die zerebrale Glykolyse und die mitochondriale Funktion sind bei Patienten mit Parkinson verringert. Hier setzen Wissenschaftler nun mit einem bewährten Wirkstoff an, der zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie (BPH) zugelassen ist [2].

In Zellkulturmodellen wurde nach­gewiesen, dass das Chinazolin-Derivat Terazosin – unabhängig von seiner antagonistischen Wirkung am α₁–Adrenozeptor – das Enzym Phosphoglycerat-Kinase 1 (PGK1) aktiviert. PGK1 ist das erste ATP-erzeugende Enzym der Glykolyse (s. Abbildung).

In Mäusen stellten die Forscher nach Verabreichung von Terazosin erhöhte Pyruvat-Konzentrationen in der Substantia nigra, dem Striatum und der Großhirnrinde fest. Pyruvat treibt die oxidative Phosphorylierung an, was im Mausmodell in einer erhöhten Citrat-Synthase-Aktivität und höherer ATP-Produktion resultierte. Terazosin vermochte darüber hinaus, den Effekten von MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin), einem bekannten Induktor der Parkinson­Pathologie, entgegenzuwirken: Sowohl der Abfall der Pyruvat- und ATP-Spiegel als auch der Verlust von Mitochondrien sowie neurodegenerative Veränderungen nach MPTP-Applikation wurden durch Terazosin vermindert. Darüber hinaus wurden induzierte Defi­zite in der motorischen Funktion durch die Terazosin-Behandlung antagonisiert. Vergleichbare Ergebnisse wurden bei Ratten nach Gabe von 6-Hydroxydopamin, bei Fruchtfliegen nach Applikation von Rotenon sowie in genetischen Tiermodellen der Parkinson-Krankheit erzielt. Auch hier wurden neurodegenerative Prozesse durch Terazosin vermindert. Ähnliche Effekte wurden für die α₁–Adrenozeptor-Antagonisten Doxazosin und Alfuzosin gefunden. Das ebenfalls bei BPH eingesetzte Tamsulosin, bei dem die für die Bindung an PGK1 notwendige Chinazolin-Struktur fehlt, zeigte in den Testmodellen hingegen keine Wirksamkeit.

Positive Effekte möglicherweise auch beim Menschen

Die präklinischen Daten wecken Hoffnung. Aber sind die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar? Diesen Punkt adressierten die Autoren, indem sie mehrere Datenbanken wie die Truven-Datenbank hinsichtlich Korrelationen von Parkinson-Erkrankungen und der Einnahme von Terazosin, Doxazosin oder Alfuzosin untersuchten. Verglichen wurde mit Tamsulosin. In der Tat wurden unter den Chinazolin-Derivaten weniger Neudiagnosen festgestellt: Während unter Terazosin, Doxazosin oder Alfuzosin 118 Parkinson-Fälle bei initial 78.444 berücksichtigten Patienten auftraten, waren es unter Tamsulosin 190 Fälle bei vergleichbarer Gruppengröße (Hazard Ratio 0,62; 95%-Konfidenzintervall 0,49 bis 0,78; p < 0,0001). Anhand der Daten der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) wurden bei Patienten mit bereits bestehendem Morbus Parkinson zudem Verbesserungen von motorischen und nicht motorischen Symptomen unter den PGK1-Aktivatoren beobachtet.

Von Kristallstrukturanalysen über Zellkultur- und Tiermodelle bis hin zu retrospektiven Analysen von Patientendatenbanken liegen nunmehr also vielversprechende Ergebnisse vor. Ob ein „Drug Repurposing“ der Alpha­blocker tatsächlich erfolgreich sein könnte, werden jedoch umfangreiche prospektive kontrollierte Studien­programme zeigen müssen. |