Mit Viren gegen Krebs

Bereits vor rund 100 Jahren bestand die Vermutung, dass zwischen einer viralen Infektion und dem Rückgang einer Tumorerkrankung ein Zusammenhang bestehen könnte. Diese Annahme basierte auf mehreren Einzelfallbeobachtungen, bei denen es im Zug viraler Infektionen zu deutlichen Rückbildungen äußerlich sichtbarer Tumoren kam. Man kam zum Schluss, dass bestimmte Viren unter bestimmten Umständen bestimmte Tumore zerstören können [1]. Welche Mechanismen dafür verantwortlich sind und wie sie therapeutisch genutzt werden können, wird im Rahmen immunonkologischer Studien untersucht. Man geht von folgenden Grundlagen aus: Onkolytische Viren besitzen die Fähigkeit, selektiv Tumorzellen zu infizieren und sie dabei so zu zerstören, dass in der Folge eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort erzeugt wird. Dies erfolgt mithilfe der direkten und indirekten Onkolyse.

Direkte Onkolyse: Die onkolytischen Viren werden so modifiziert, dass sie sich nur noch in Tumorzellen replizieren können. In jeder befallenen Krebszelle entstehen so zahlreiche Viren. Bei diesem Vorgang erschöpft sich die infizierte Krebszelle und kann ihre zelluläre Integrität nicht mehr aufrechterhalten; sie löst sich auf und „onkolysiert“. Dabei werden die neu gebildeten Viruspartikel massenhaft freigesetzt, die dann sofort bis dahin noch nicht infizierte Krebszellen in der Nachbarschaft befallen und ebenfalls onkolysieren. Dieser Prozess hält im Idealfall so lange an, bis keine einzige noch neu zu infizierende Krebszelle mehr vorhanden ist. Entsprechend können dann keine weiteren Viren mehr gebildet werden; die Virusvermehrung kommt von alleine zum Erliegen.

Indirekte Onkolyse: Beim Zerplatzen der Tumorzellen aufgrund der viralen Onkolyse werden auch Tumorzell-assoziierte Antigene, virale Antigene und eine Vielzahl von Entzündungsfaktoren freigesetzt, ein Prozess, der als immunogener Zelltod (immunogenic cell death; ICD) bezeichnet wird. Während die freigesetzten Viruspartikel ihrerseits neue Tumorzellen infizieren, wird im inflammatorischen Tumormikromilieu, das durch die Virusinfektion erzeugt wurde, eine Tumor­antigen-spezifische Immunantwort ausgelöst, die in der Folge eine gezielte Zerstörung der bis dato nicht infizierten Tumorzellen überall im Körper vermittelt [1].

Gentechnisch veränderte Viren

Onkolytische Viren werden nicht in ihrer ursprünglichen Form eingesetzt, sondern sind gentechnisch verändert, um ihre Selektivität gegenüber Tumorzellen zu steigern und ihre onkolytische Wirksamkeit gezielt zu verstärken. So wird etwa das Virus mit ­immunaktivierenden Zytokinen versehen (bewaffnete onkolytische Viren) wie z. B. mit humanen Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierenden Faktoren (GM-CSF) bei Talimogene laherparepvec. Eine weitere Strategie in der Entwicklung onkolytischer Viren ist das tumor targeting über einen zellulären Rezeptor oder das virale Andockprotein. So werden beispielsweise Viren eingesetzt, die an Rezeptoren binden, die von Tumorzellen hoch exprimiert werden. Folgende, veränderte Viren werden derzeit in Studien untersucht (Auswahl): Adeno-Viren, Reo-­Viren, Rhabdo-Viren, Newcastle Disease Viren, Herpes-simplex-Viren, Vaccinia-Viren (VACV); Pocken-Viren, Masern-Impfviren, Retro-Viren, Paro-Viren, Coxsackie-Viren, Influenza-A-Viren [2, 3].

Eine Monotherapie mit onkolytischen Viren wird wohl nur in wenigen Fällen erfolgreich sein. Daher werden derzeit verschiedene Kombinationstherapien untersucht, so Verbindungen mit Chemo-, Strahlen- und Immuntherapien. Am erfolgversprechendsten scheint die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren zu sein. Onkolytische Viren können als intravenöse ­Infusion oder intratumoral appliziert werden. Die Therapie ist in der Regel gut verträglich; die unerwünschten Wirkungen sind ähnlich wie bei einer natürlichen Viruserkrankung, so können etwa grippeähnliche Symptome wie Fieber, Müdigkeit, Kopf- oder Gliederschmerzen auftreten [4, 5]. Derzeit sind über 80 Phase-I- bis Phase-­III-Studien mit onkolytischen ­Viren registriert. Hierzu einige Beispiele mit den dabei eingesetzten Viren:

• Vaccinia-Virus: Derzeit wird das auf einem gentechnisch veränderten und dadurch abgeschwächten Vaccinia-Virus-basierte Virotherapeutikum Pexastimogen devacirep-vec (Pexa-Vec^®) in einer Phase-IIb-Studie beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC) getestet [6].
• Vaccinia-Virus (GL-ONC1): Dieses Virus wurde in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit Absiedelungen von Tumoren in die Bauchfellhöhle eingesetzt [7].
• Masern-Virus: Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg wird die Virotherapie mit Masern-Viren untersucht [8].
• Parvo-Virus: Am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in ­Heidelberg wird eine Parvovirus-Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Glioblastoms entwickelt und geprüft [9].
• Coxsackie-Virus (A21): Gabe bei nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs in einer kleinen Phase-I-Studie [10]. |