Valsartan und der Kampf gegen NDMA und Co.

Begonnen hatte alles mit den weltweiten Valsartan-Rückrufen im Sommer 2018. Im Mittelpunkt des Skandals standen zunächst vor allem der chinesische Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical (ZHP) und die Nitrosamin-Verunreinigung NDMA, die in von ZHP produziertem Valsartan gefunden worden war. Relativ schnell stellte sich jedoch heraus, dass weitere Blutdrucksenker der Wirkstoffgruppe der Sartane und weitere Hersteller betroffen sind – zudem wurden nach NDMA weitere Nitros­amin-Verunreinigungen bekannt. Zahlreiche weitere Chargenrückrufe und verunsicherte Patienten waren weltweit die Folge. Doch die Rückrufe waren nicht die einzigen Konsequenzen, die der Fall Valsartan mit sich brachte.

Schon mit Bescheid vom 11. April 2019 wurde das europäische Risikobewertungsverfahren nach Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG zu „Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (Sartane), die eine Tetrazol-Gruppe enthalten“ abgeschlossen. Das Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA zum Fall Valsartan wurde damit rechtsverbindlich.

Seitdem müssen Unternehmen, die Sartane produzieren, ihren Herstellungsprozess so auslegen, dass keine Nitrosamin-Verunreinigungen mehr entstehen. Dazu wurde den Unternehmen allerdings eine Übergangsphase von zwei Jahren gewährt. Für diese Übergangszeit gelten die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (auf Basis internationaler Leitlinien) festgelegten Grenzwerte für NDMA (N-Nitrosodimethylamin) und NDEA (N-Nitrosodiethylamin). Produkte, in denen diese Grenzwerte überschritten werden oder in denen sowohl NDMA als auch NDEA nachweisbar sind, sind in der EU nicht verkehrsfähig.

Die im EU-Verfahren festgelegten Grenzwerte haben nun auch Eingang in die neueste Version des Europäischen Arzneibuchs Ph. Eur. 10.0 gefunden, das am 1. Januar 2020 in Kraft treten wird.

Besagte Übergangszeit endet allerdings erst am 31. Dezember 2020. Ab dem 1. Januar 2021 müssen die Unternehmen nachweisen, dass ihre Produkte keine quantifizierbaren Mengen an NDEA oder NDMA (< 0,03 ppm) aufweisen.

Neue Regeln im Arzneibuch

Neben Valsartan wurden auch die jeweiligen Monographien der tetrazolringhaltigen Sartane Losartan, Olmesartan, Irbesartan und Candesartan im Europäischen Arzneibuch angepasst. So wurde dort gleich zu Beginn der Monographien ein zusätzlicher Absatz mit dem Titel „Produktion“ eingefügt, der eben die oben erwähnten Bedingungen festhält:

„Da N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA) als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen einzustufen sind, müssen die Hersteller sicherstellen, dass ihr Herstellungsprozess solche Verunreinigungen nicht erzeugt und sie müssen geeignete Kontrollstrategien entwickeln. Um den Herstellern die notwendigen Änderungen zu ermöglichen, haben die zuständigen Behörden eine Übergangsfrist festgelegt und strenge befristete Grenzwerte für den Gehalt an diesen Verunreinigungen im Absatz ‚Tests‘ eingeführt.“ (Übersetzung aus der englischen Valsartan-Monographie, European Pharmacopoeia 10.0)

Damit finden die neuen Regelungen nun Eingang in die Praxis. Allerdings handelt es sich auch hierbei nur um eine der von der EMA angestrebten Maßnahmen: So soll beispielsweise weiterhin das Vorhandensein von Nitros­amin-Verunreinigungen in Arzneimitteln untersucht werden – auch von Verunreinigungen wie N-Nitrosoethylisopropylamin (EIPNA), N-Nitrosodiisopropylamin (DIPNA) und N-Nitroso-N-methylamino-Buttersäure (NMBA). Zudem werden die EU-Behörden prüfen, welche Lehren insgesamt aus dem Fall Valsartan zu ziehen sind.

Keine „unerwarteten“ Verunreinigungen mehr?

Immer wieder war in der Vergangenheit betont worden, dass die Nitros­amin-Verunreinigungen „unerwartet“ waren. Und „unerwartet“ waren sie wohl, weil die betroffenen Valsartan-Hersteller über Zertifikate, sogenannte CEPs (Certificate of Suitability), verfügten, mit denen ihnen eigentlich bescheinigt wurde, dass ihre Wirkstoffherstellung durch eine vorliegende Monographie des Europäischen Arzneibuchs ausreichend kontrolliert wird. Die CEPs werden vom European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM) in Straßburg erteilt, das auch für das Europäische Arzneibuch zuständig ist. Da in der Vergangenheit aber keine Nitrosamine in den Monographien aufgeführt waren, musste man auch nicht auf sie prüfen.

Was das wiederum für potenzielle andere Stoffe bedeutet, die (unerwartet) mit Kanzerogenen verunreinigt sein könnten, bleibt dabei eine offene Frage. Im Mai 2019 teilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aber mit, dass die Europäische Arzneibuchkommission zugestimmt habe, dass im nächsten Schritt auch Regeln zur Begrenzung von Nitrosaminen in die allgemeine Monographie „Substances for pharmaceutical use“ aufgenommen werden sollen. Diese Monographie werde dann für alle Stoffe verbindlich gelten, unabhängig davon, ob sie im Europäischen Arzneibuch monographiert sind oder nicht.

Drei CEPs wiederhergestellt

Am 18. Juni 2019 gab das EDQM in einer Pressemitteilung außerdem bekannt, dass es die Überprüfung und Aktualisierung der meisten CEP-Dossiers für Sartane mit Tetrazolringstruktur abgeschlossen habe: Wenn ausreichende Daten als Nachweis vorgelegt wurden, dass kein Risiko für das Vorhandensein von Nitrosaminen besteht und ein Grenzwert somit nicht erforderlich ist (basierend auf dem Prozess und geeigneter Kontrollstrategien), wurde das CEP nicht überarbeitet. Stattdessen wurde dem CEP-Inhaber ein Genehmigungsschreiben zugeschickt. Wie aber den meisten Apotheken bekannt sein dürfte, wurden im Laufe des Sommers 2018 bis in das Jahr 2019 hinein auch zahlreiche CEP-Zertifikate ausgesetzt, wenn in den Wirkstoffen Nitrosamin-Werte oberhalb der temporären Grenzwerte festgestellt wurden.

Drei dieser suspendierten CEPs seien jedoch inzwischen wiederhergestellt worden, heißt es in der Mitteilung des EDQM. Darunter beispielsweise auch das CEP für Valsartan von Mylan. Aus der Mitteilung des EDQM geht auch hervor, dass sich die neuen Arzneibuchmonographien für die betroffenen fünf Sartane nun auch auf die CEPs auswirken: Insbesondere dann, wenn in den CEPs noch keine Grenzwerte für NDMA und NDEA enthalten sind.

Außerdem werde als Vorsichtsmaßnahme für jeden Wirkstoff, für den ein CEP besteht, während des Er­neuerungsprozesses die Bildung von Nitrosaminen überprüft.

Nachdem nun das GSAV (Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung) in Kraft getreten ist, ist jetzt geregelt, dass Informationen über Wirkstoffhersteller von Fertigarzneimitteln öffentlich gemacht werden müssen. Man darf also gespannt sein, wie die Neuregelung umgesetzt werden wird. Denn aktuell ist es nicht nur für Verbraucher sondern auch für Apotheker schier unmöglich nachzuvollziehen, aus welchen Quellen ein Wirkstoff (oder Hilfsstoff) stammt – und somit auch nicht ein­zuschätzen, welche Präparate anderen qualitativ vorzuziehen sein könnten. |