Unbändiger Bewegungsdrang

Das Restless-Legs-Syndrom (RLS), wie das Syndrom der ruhelosen Beine in der Fachsprache bezeichnet wird, gehört zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Es wird auch Willis-Ekbom-Syndrom genannt und betrifft 3% bis 10% der kaukasischen Bevölkerung. Man unterscheidet eine idiopathische und eine sekundäre (symptomatische) Form, die auf eine zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen ist. Die meisten RLS-Patienten haben ein idiopathisches RLS und mehr als die Hälfte dieser Patienten können eine positive Familienanamnese vorweisen. Meist treten die Beschwerden erstmals nach dem 30. Lebensjahr auf, bei einem familiären RLS auch oft davor. Die Krankheit verläuft chronisch-progredient mit anfangs milder Ausprägung. Im Alter von 50 bis 60 Jahren werden die Patienten dann meist therapiebedürftig. Das Restless-Legs-Syndrom kann auch schon bei Kindern auftreten, wobei die Symptome leicht als Wachstumsschmerzen oder Hyperaktivitätssyndrom fehlinterpretiert werden können.

Zur Ruhe kommen ist nicht möglich

Charakteristisch für das Restless-Legs-Syndrom ist ein starker Bewegungsdrang der Beine, manchmal auch der Arme. Dieser wird in Ruhephasen durch ein unangenehmes Un­ruhe-, Spannungs- und/oder Druckgefühl tief im Inneren der Beine ausgelöst. Linderung verspüren die Betroffenen in der Regel erst, wenn sie dem Drang umherzulaufen nachgeben. Kompliziert wird es in Situationen, wenn dies nicht möglich ist, wie in Arbeitsbesprechungen, Konzert- oder Theaterveranstaltungen, beim Vorliegen bestimmter Krankheiten und Behandlungen wie Dialyse oder auf langen Bus- bzw. Flugreisen. In diesen Fällen werden die Missempfindungen stärker und zum Teil unerträglich. Da der Bewegungsdrang meist abends oder nachts auftritt, leiden RLS-Patienten oftmals auch unter Schlafstörungen. Damit verbunden sind Tagesmüdigkeit, Konzentrationsschwäche und/oder Erschöpfungszustände.

Gestörte Signalübertragung

Die Ursachen für das Restless-Legs-Syndrom sind bisher weitgehend unbekannt. Als sicher gilt, dass bei Vorliegen dieser Erkrankung bestimmte Nachrichtenübertragungen im Zentralnervensystem gestört sind. Aufgrund der therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen Substanzen und Opioiden geht man von einer Beteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus. Verminderte Eisen-Speicher im Gehirn sind ebenfalls diskutiert worden. Neurophysiologische Befunde deuten auf eine Übererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des nozizeptiven Systems hin.

Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen. Die genaue Funktion einzelner genetischer Risikovarianten ist jedoch noch nicht geklärt. Vermutlich handelt es sich um eine komplexe genetische Erkrankung mit Beteiligung diverser Risikovarianten aus verschiedenen genomischen Regionen. In einer großen genomweiten Assoziationsstudie sind erst kürzlich, neben sechs bereits bekannten, 13 neue Risikoregionen für das Restless-Legs-Syndrom identifiziert worden. Es scheinen Gene beteiligt zu sein, die auch in die embryonale Entwicklung des Nervensystems involviert sind. Das lässt vermuten, dass angeborene Besonderheiten des Nervensystems erst in einer späteren Lebens­phase in Form eines RLS zum Ausdruck kommen. Diese Daten könnten das Verständnis der molekularen Ursachen des RLS deutlich voranbringen und damit den Weg ebnen für neue Therapieansätze.

Patientengespräch ermöglicht Diagnose

Die Basis der Diagnostik ist eine gezielte und ausführliche Anamnese. Es gibt vier essenzielle Diagnosekriterien:

• Bewegungsdrang der Beine, meist assoziiert mit Empfindungsstörungen oder Schmerzen,
• der ausschließlich in Ruhe/Entspannung auftritt,
• durch Bewegung gebessert wird und
• einer zirkadianen Rhythmik unterliegt, d. h. die Symptome treten vorrangig abends oder nachts auf.

Die mit dem Bewegungsdrang verbundenen Empfindungsstörungen werden von Betroffenen als Kribbeln, Ziehen, Stechen bis hin zu krampfartigen Beschwerden und Schmerzen beschrieben.

Neben den essenziellen Kriterien existieren auch weitere Kriterien, die nicht zwingend bei allen Patienten auftreten müssen, aber für eine Diagnosestellung hilfreich sein können. Dazu gehören das Ansprechen auf 100 mg Levodopa (L-Dopa-Test), eine positive Familienanamnese oder auch der Nachweis periodischer Beinbewegungen mithilfe einer Polysomnografie (Schlafableitung). Dabei werden periodische Bewegungen der Beine (periodic limb movements – PLM) im Schlaf oder Wachzustand aufgezeichnet. PLM sind zwar häufig mit einem Restless-Legs-Syndrom assoziiert, dennoch stellen sie unspezifische Phänomene dar. Inwieweit ihnen eine pathogenetische Bedeutung beim Restless-Legs-Syndrom zukommt, ist momentan noch nicht geklärt. Treten PLM im Schlaf gleichzeitig mit Schlafstörungen und ohne klinisches Restless-Legs-Syndrom bzw. eine andere Erkrankung als Ursache auf, werden sie als eigenständiges Syndrom „Periodic Limb Movement Disorder“ (PLMD) definiert. Möglicherweise stellt das PLMD auch eine Vorstufe des Restless-Legs-Syndrom dar.

In der entsprechenden S1-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie werden weitere Untersuchungen zur Abklärung eines Restless-Legs-Syndroms empfohlen. Dazu gehören neben Elektromyografie und Elektroneurografie zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von Polyneuropathien auch Aktivitäts- und Immobilisationstests sowie diverse Laboruntersuchungen. Grundsätzlich sollten bei einem Verdacht auf das Restless-Legs-Syndrom Untersuchungen zur Bestimmung des Eisen-Speicherproteins Ferritin durchgeführt werden. RLS-Patienten weisen häufig niedrige Serum-Ferritinwerte auf und durch entsprechende Eisen-Präparate lässt sich ein Eisen-Mangel relativ einfach beheben. Als Grenzwert für eine Eisen-Substitution wurde ein Richtwert von ≤ 50 µg/l festgelegt. Darüber hinaus gehört auch die Überprüfung der Nieren-Retentionswerte zum Standard, denn bei steigendem Kreatinin-Wert nimmt das RLS-Risiko zu.

Differenzialdiagnosen und Komorbiditäten

Muskelkrämpfe und Schmerzen in den Beinen, die vorrangig in Ruhe oder nachts auftreten, sind häufig Anlass für Fehlinterpretationen im Sinne eines Restless-Legs-Syndroms. In dem Fall spricht man auch von „RLS mimics“. Um Mimics und Differentialdiagnosen bei einer Diagnosestellung auszuschließen, eignet sich der RLS-Diagnose-Index. Dabei handelt es sich um einen auf einem Punktesystem basierenden validierten diagnostischen Index, in den neben den vier essenziellen Kriterien auch assoziierte und unterstützende Kriterien einfließen.

Wichtigste Differenzialdiagnose ist die Polyneuropathie. Polyneuropathien sind häufig assoziiert mit einem Restless-Legs-Syndrom, können aber auch RLS-ähnliche Symp­tome imitieren (RLS-Mimics). Einige andere Erkrankungen gehen ebenfalls mit einer erhöhten Inzidenz für RLS einher. Dabei ist unklar, ob das Restless-Legs-Syndrom eine Folge oder die Ursache der entsprechenden Erkrankung ist. Dazu gehören:

• spinale Erkrankungen
• multiple Sklerose
• spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3)
• Parkinson-Syndrom
• Eisen-Mangel
• Urämie bzw. fortgeschrittene Nierenerkrankungen
• Diabetes mellitus
• Zöliakie (Assoziation zu RLS könnte durch Eisen-Mangel bedingt sein)
• rheumatische Arthritis (Assoziation zu RLS könnte durch Eisen-Mangel bedingt sein)
• entzündliche Darmerkrankungen
• Depressionen
• Angstzustände

RLS in der Schwangerschaft

Mit einer erhöhten Inzidenz tritt das Restless-Legs-Syndrom auch in der Schwangerschaft auf. Dabei stellt es die Ursache für 50% der Schlafstörungen in der Schwangerschaft dar. Es wird vermutet, dass die Assoziation zwischen RLS und Schwangerschaft auch durch Eisen-Mangel hervorgerufen wird. Nach der Geburt verschwinden die Symptome meist wieder von alleine.

Unterschiedliche Schweregrade

Ist einmal eine korrekte Diagnose gestellt, kann der Schweregrad eines Restless-Legs-Syndroms anhand einer validierten Schweregrad-Skala der Internationalen RLS (IRLS) Study Group quantifiziert werden (siehe Kasten „IRLS-Fragebogen zur Ermittlung des RLS-Schweregrades“). Darüber hinaus gibt es weitere Schweregradskalen und Messverfahren zur Bewertung der Lebensqualität von RLS-Patienten. Der Schweregrad wiederum ist ausschlaggebend für die medikamentöse Therapie. Anhand von Punkteverschiebungen auf der IRLS-Skala werden auch die Therapieeffekte bewertet.

Induktion durch Arzneimittel

Ein Restless-Legs-Syndrom kann durch bestimmte Arzneimittel induziert oder verstärkt werden. Dazu gehören typische Neuroleptika und einige Antidepressiva (siehe Kasten „RLS-auslösende oder -verstärkende Arzneimittel“). Davon abzugrenzen ist jedoch die durch Neuroleptika induzierte Akathisie (qualvolle Bewegungsstörung), bei der die Patienten in der Regel nicht unter Schlafstörungen und Missempfindungen leiden.

Dopaminerge Arzneimittel: 1. Wahl

Bei der medikamentösen Therapie des Restless-Legs-Syndroms handelt es sich momentan um eine rein symptomatische Therapie. Während der Anam­nese sollte zunächst geklärt werden, ob Substanzen eingenommen wurden, die ein RLS auslösen oder verstärken können. Hier ist zu prüfen, ob diese abgesetzt bzw. umgestellt werden können. Bei einer zugrundeliegenden assoziierten Erkrankung kann die Behandlung der entsprechenden Erkrankung eine Besserung der RLS-Symptome bringen. Sind diese Faktoren ausgeschlossen, steht nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung die dopaminerge Therapie mit L-DOPA oder Dopaminagonisten an erster Stelle. In Deutschland sind je nach Schweregrad für die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms verschiedene Präparate zugelassen:

• L-DOPA in Kombination mit Benserazid (Restex^® und Restex retard^®)
• nichtergoline Dopamin-Agonisten (keine Retard-Präparate)
• Pramipexol (Sifrol^®)
• Ropinirol (Adartrel^®)
• Rotigotin (Neupro^®, Leganto^®)
• Oxycodon/Naloxon (Targin^®)

Ausschlaggebend für die Wahl des Präparates sind die Schwere der Symptomatik, der zeitliche Verlauf der Beschwerden sowie medikamentöse Nebenwirkungen. Die jeweilige Dosis ist vom Arzt für jeden Patienten individuell festzulegen. Grundlage der Bewertung sollte der IRLS-Score auf der validierten Schweregrad-Skala sein. Für Patienten mit einem IRLS-Score < 15 (leichtes RLS und RLS mit intermittierenden Beschwerden) liegen keine speziellen Therapiestudien vor. Bei entsprechendem Leidensdruck ist jedoch eine Therapie mit L-Dopa möglich. Eine Zulassungsbeschränkung gibt es hier nicht. Mit der kurzwirksamen Form kann relativ rasche Linderung verschafft werden, während die retardierte Form einen länger anhaltenden bzw. vorbeugenden Effekt hat. Die Dopamin-Agonisten hingegen sind nur zur Behandlung des mittelschweren bis schweren RLS (IRLS ≥ 15) zugelassen. Die empfohlene Dosis liegt dabei deutlich niedriger als bei einer Parkinson-Therapie. Generell sollten Dopamin-Agonisten zunächst in einer möglichst niedrigen Dosis eingesetzt werden. Nach Abwarten der Wirksamkeit wird die Dosis nach einem in der Fachinformation enthaltenen Aufdosierungs-Schema erhöht, bis die gewünschte Wirksamkeit erreicht ist. Bei Patienten mit abendlichen Symptomen hat sich auch ein Aufteilen der Dosis in zwei Teildosen bewährt. Hier kann eine Teildosis gegen 18 Uhr und eine zweite vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Als einziges Präparat in Pflasterform ist Rotigotin seit einigen Jahren verfügbar. Die kontinuierliche Wirkstofffreigabe kann insbesondere bei ausgeprägtem RLS von Vorteil sein, wenn die Symptome auch tagsüber auftreten.

Oxycodon-Naloxon-Fixkombination: 2. Wahl

Als Mittel der zweiten Wahl für Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom steht in Deutschland seit fast fünf Jahren das Opioidanalgetikum Targin^® zur Verfügung. Dabei handelt es sich um ein Kombinationspräparat aus retardiertem Oxycodon und Naloxon, das nach Versagen einer dopaminergen Therapie eingesetzt werden kann. Dosiert wird es unterhalb des in der Schmerztherapie üblichen Bereiches. Mit der Zulassung von Targin^® wurde eine wesentliche Therapielücke geschlossen, da es bis dahin bei unzureichendem Ansprechen der dopaminergen Therapie bzw. Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten keine zugelassene Folgebehandlung gab.

Nebenwirkungen einer dopaminergen Therapie

L-Dopa zeigt relativ wenige Nebenwirkungen. Jedoch hält die Wirkung nicht so lange an wie bei den Dopamin-Agonisten, und das Risiko, eine sogenannte Augmentation (Verschlimmerung der Symptome) zu entwickeln, ist höher. Neben gastrointestinalen Beschwerden, Übelkeit, Benommenheit und orthostatischen Dysregulationen ist die Augmentation die wichtigste Nebenwirkung der dopaminergen Therapie. Oft treten die Symptome dann früher im Tagesverlauf und mit einer erhöhten Intensität auf. Eine Ausbreitung der Symptome auf andere Körperbereiche (z. B. die Arme) ist ebenfalls möglich. Die Tagesdosis von L-DOPA sollte daher 200 bis 300 mg nicht überschreiten. Bei Auftreten einer Augmenta­tion muss eine Dosisanpassung vorgenommen bzw. das Arzneimittel abgesetzt werden. Eine weitere nicht zu vernachlässigende Nebenwirkung der Dopamin-Agonisten ist die Möglichkeit der Entwicklung eines Suchtverhaltens. Dieses kann sich auf verschiedene Bereiche erstrecken (z. B. Esssucht, Verschwendungssucht, Spielsucht oder zwanghaft gesteigerter Sexualtrieb) und sollte vor der Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

Alternativen meist off label

Der ergoline Dopaminagonist Cabergolin kann entsprechend der Leitlinie nach wie vor im Off-Label-Use angewendet werden, wenn Patienten, die es bereits seit Jahren benutzen, über eine gute Wirkung berichten und in Abstimmung mit ihrem Arzt das Präparat nicht wechseln möchten. Das kardiale Risiko aufgrund von fibrotischen Reaktionen und Herzklappenveränderungen muss jedoch berücksichtigt werden.

Darüber hinaus werden in der Therapie zahlreiche andere Arzneimittel eingesetzt, die sich trotz fehlender Zulassung für eine Behandlung von RLS, im Off-Label-Use bewährt haben. Dazu gehören die Antikonvulsiva Gabapentin (Neurontin^®) und Pregabalin (Lyrica^®) sowie die Opioide Tramadol, Methadon und Tilidin.

In den USA und Japan ist Gabapentin seit einigen Jahren in Form des langwirksamen Prodrug Gabapentin-Enacarbil zur RLS-Therapie zugelassen, nicht jedoch in Deutschland.

Was können Betroffene tun?

Solange die Betroffenen mit ihren Beschwerden leben können, ist eine medikamentöse Behandlung nicht erforderlich. Dennoch gibt es lindernde Mittel und Maßnahmen, die man den Kunden im Rahmen des Beratungsgespräches empfehlen kann.

So können Bürsten- und andere Massagen, Wechselduschen oder auch kalte bzw. warme Wickel hilfreich sein.

Neben dem Einhalten bestimmter Schlafgewohnheiten sind auch sportliche Aktivitäten wie Gymnastik, Fahrradfahren oder Schwimmen, besonders in den Abendstunden, einen Versuch wert.

Auf jeden Fall sollte auf eine ausreichende Eisen-Zufuhr geachtet werden. Die zusätzliche Einnahme von Vitamin C kann die Eisen-Aufnahme fördern.

Für die Selbstmedikation werden darüber hinaus homoöpathische Mittel angeboten. Eingesetzt werden z. B. Cuprum metallicum, Hypericum perforatum oder Sulfur. Auch Rhus toxicodendron, Zincum, Valeriana officinalis, Sepia und Arsenicum album. Ein Beleg für deren Wirksamkeit existiert jedoch nicht.

Aus der Gruppe der Schüßler-Salze stehen die Salze Nr. 7 (Magnesium phosphoricum) und die Nr. 14 (Kalium bromatum) mit dem Anspruch, den Schlaf zu beruhigen und zu fördern, zur Verfügung. Die Nr. 21 (Zincum chloratum) soll bei unruhigen Beinen helfen. Auch hier fehlt der Wirksamkeitsnachweis.

Insgesamt betrachtet sind die Möglichkeiten bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms nach wie vor unbefriedigend. Insbesondere muss betont werden, dass keines der verfügbaren Arzneimittel den Krankheitsverlauf aufzuhalten vermag. Weitere Forschung ist daher dringend notwendig, um den erheblich in ihrer Lebensqualität beeinträchtigten Menschen in Zukunft besser helfen zu können. |