Grüne Gentherapie

Eine starke synergistische Toxizität war es, die im Rahmen von Untersuchungen eines Extraktes aus der Gewöhnlichen Kornrade (Agrostemma githago L.) das Interesse geweckt hatte [1]. Der Synergismus besteht zwischen seifenähnlichen Triterpensaponinen, die stark membranaktiv sind, und dem Ribosomen-inaktivierenden Protein (RIP) Agrostin, das nur dann hoch­toxisch wirkt, wenn es in eine Zelle gelangt. Während beide Komponenten einzeln gegeben nicht auffällig toxisch sind, kommt es durch synergistische Effekte zu einer Wirkung, die die Einzelwirkungen um ein Vielfaches übertrifft, wenn beide Komponenten gemeinsam eingesetzt werden. Dieses Zusammenspiel beider Stoffklassen wurde in weiteren Untersuchungen auch in anderen Saponin- und RIP-­haltigen Pflanzen beobachtet wie, z. B. Gypsophila paniculata L. und Saponaria officinalis L. aus der Ordnung der Caryophyllales (Nelkengewächse). Es ist vorstellbar, dass damit ein pflanzenspezifischer Abwehrmechanismus gegen Fraßfeinde entdeckt wurde. Der synergistische Effekt erklärt sich durch die Wirkung der Saponine. Im Verlauf der Endozytose in den Endosomen angelangt, sind die Saponine im sauren Milieu der Zellorganellen in der Lage, mit der endosomalen Membran zu interagieren. So bewirken sie einen vorzeitigen Austritt der Toxine durch die Vesikelmembran in das Zytoplasma, bevor sie von Enzymen abgebaut werden [4]. Ein rascher Zelltod ist die Folge.

Schnell kam die Frage auf, inwiefern dieser Synergismus medizinisch genutzt werden kann. Erste In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten eine signifikante Toxizität der kombinierten spezifischen Triterpensaponine und Ribosomen-inaktivierenden Proteine an Krebszellen [5 – 7]. Durch den Einsatz von Fusionsproteinen aus Toxin und Liganden soll eine zellspezifische Toxizität möglich werden, gesunde Zellen sollten dabei verschont bleiben. Die Ergebnisse sind vielversprechend, was sich in einer guten Verträglichkeit und Tumorregression zeigt. Doch diese Form der Therapie stößt hinsichtlich der klinischen Anwendbarkeit auf potenzielle Hindernisse. Die immunologische Sicherheit bei der Applikation von fremden Proteinen wie den Ribosomen-inaktivierenden Proteinen muss stets gewährleistet sein. Auch scheint eine Gabe von mehreren Komponenten zu verschiedenen Zeitpunkten in der Klinik schwer realisierbar.

Ausblick

Weitaus unbedenklicher erweist sich der Einsatz der Saponine auf dem Gebiet der Transfektion, dem Einbringen von Fremd-DNA oder Fremd-RNA in eukaryotische Zellen. Aktuell erschienene Publikationen zeigen, dass Saponine auch den Transport von in Nanopartikel verpackter DNA in die Zelle verstärken können [8 – 10]. Die Möglichkeit, ein beliebiges Gen in die Zelle einzuschleusen, eröffnet der Saponin-basierten, immunologisch wenig bedenklichen Technologie viele Möglichkeiten. Das 2019 initiierte EU-Projekt ENDOSCAPE (endsomal escape) soll mit den bisher gewonnenen Erkenntnissen eine klinisch applizierbare Gentherapie entwickeln, die die immunologischen Risiken und therapeutischen Hindernisse der bisher eingesetzten therapeutischen Ansätze überwindet.

Der Einsatz einer nicht viralen Gentherapie ist ein Novum in der Medizin, denn bisher wurden in der Klinik nur Viren als Genvehikel genutzt. Ein wesentlicher Grund dafür ist die Toxizität nicht viraler Transfektionsverstärker, die auch bei gesunden Zellen zu beobachten ist. In geringer, aber therapeutisch relevanter Dosierung blieben toxische Effekte der Saponine in den In-vivo-Studien dagegen aus. Zudem kann bezweifelt werden, dass Viren als Genvehikel in der Zukunft als Gentherapie für große Patientengruppen eingesetzt werden, da die Kosten und Sicherheitsbedenken groß sind. Sollte es im Zuge des EU-Projekt ENDOSCAPE gelingen, ein nicht virales, zielgerichtetes sowie nicht toxisches Gentransportsystem zu entwickeln, könnten mit dieser Technologie eine Vielzahl verschiedener (bisher nicht heilbaren) Krankheiten wie bestimmte Tumorarten aber auch Gen­defekte wie Hämophilie bekämpft werden. Und das durch den Einsatz einer lange bekannten Stoffklasse aus heimischen und gewöhnlichen Zier- und Wildpflanzen, den Saponinen. |