Rheumatologen sind sich einig, dass die Therapie bei der rheumatoiden Arthritis so früh wie möglich beginnen sollte (siehe Interview). Denn wenn bei einem Patienten die Diagnose gestellt wird, sind in vielen Fällen bereits mehr als zehn Gelenke geschädigt. Zwei Jahre später kann bereits ein Viertel aller Gelenke betroffen sein. Zwar gibt es auch Fälle (ca. 10 bis 15% der Patienten mit rheumatoider Arthritis), in denen die Erkrankung selbstlimitierend verläuft. Doch meistens schreitet eine rheumatoide Arthritis mit geringer (in 20 bis 30% der Fälle) oder hoher Progredienz (bei 50 bis 60%) fort und ist derzeit noch nicht heilbar.

Die von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und weiteren Fachgesellschaften und Experten erstellte und im Juli 2018 publizierte S2e-Leitlinie „Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten“, die die S1-Fassung von 2012 ersetzt, gibt Empfehlungen für die Therapie der rheumatoiden Arthr­itis mit etablierten und neuen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Kernpunkte der neuen Leitlinie sind einerseits sieben „Übergeordnete Prinzipien“ für die Behandlung von RA-Patienten und andererseits zehn konkrete Empfehlungen zum Einsatz der Medikamente (s. Kasten „Die Kernempfehlungen der Leitlinie“).

Remission als oberstes Ziel

Bei den „Übergeordneten Prinzipien“ besitzt das Behandlungsziel Remission (nach dem Prinzip des treat-to-target) den höchsten Empfehlungsgrad. Eine niedrigere Krankheitsaktivität kann, so die Leitlinie, eine akzeptable Alternative dazu sein, sofern keine andere Möglichkeit besteht. Anders und deutlich strenger als in früheren Leitlinien ist die Remission als nahezu vollständige Entzündungs- und Beschwerdefreiheit definiert. Nach Behandlungsbeginn fordert die neue Leitlinie einen ersten Kontrolltermin bereits nach sechs statt wie bisher nach zwölf Wochen (siehe Interview S. 31).

Nach drei Monaten sollte eine messbare Verbesserung eingetreten und nach sechs Monaten das Therapieziel erreicht worden sein. Je nach Ansprechen und Prognosefaktoren kann der Arzt ein anderes DMARD verordnen, zwei konventionelle Präparate kombinieren oder eine Behandlung mit einem Biologikum oder einem JAK-Inhibitor beginnen. Ein weiteres allgemeines Prinzip ist die frühzeitige Reduktion der Cortison-Dosis auf die niedrigstmögliche Dosis, idealerweise bis zum kompletten Absetzen. Hintergrund ist, dass noch immer viele Ärzte ihren Patienten dauerhaft Cortison in einer niedrigen Dosis verordnen. Für einen zusätzlichen Nutzen von Cortison bei einer optimierten DMARD-Therapie gibt es laut Leitlinie jedoch keine Belege, stattdessen existieren auch in niedriger Dosierung zahlreiche Risiken. Weiterhin ist in den übergeordneten Behandlungsprinzipien festgeschrieben, dass Entscheidungen über die medizinische Betreuung möglichst gemeinsam durch Patient und Rheumatologen getroffen werden sollten.

Wirkstoffe bei rheumatoider Arthritis

Früher wurden als Basistherapeutika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis überwiegend NSAR und Glucocorticoide eingesetzt. Heute sollen diese vor allem der Symptombehandlung im Sinne einer Brückentherapie dienen, bis die krankheitsmodifizierenden Wirkstoffe (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) Wirkung zeigen. Die verfügbaren DMARDs werden wie folgt eingeteilt:

• csDMARD: konventionelle synthetische DMARDs (conventional synthetic DMARDs), z. B. Methotrexat (MTX), Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin.
• tsDMARD: zielgerichtete synthetische DMARDs (targeted synthetic DMARDs), zurzeit die Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren, Jakinibe) Baricitinib und Tofacitinib
• bDMARD: biologische DMARDs; entweder Originator-­Biologika (biological originator DMARDs, boDMARDs [z. B. Remicade^®]) oder Biosimilars (biosimilar DMARDs, bsDMARDs [z. B. Remsima^®])

Zurzeit stehen zehn biologische DMARDs für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung. Es handelt sich um biotechnologisch hergestellte Proteine mit unterschiedlichen Zielstrukturen (Targets). Danach können sie eingeteilt werden in

• TNF-α-Blocker (Adalimumab, Certolizumab, Etanercept, Golimumab und Infliximab),
• Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten (Sarilumab, Tocilizumab),
• Interleukin-1-Antagonisten (Anakinra),
• T-Zell-Kostimulator-Aktivator (Abatacept) und
• Anti-CD-20-Antikörper (Rituximab).

Durch die Zulassung von Biosimilars hat sich die Anzahl der Präparate in den letzten Jahren stark erhöht (s. Tabelle). Gemeinsam ist diesen Arzneimitteln die Hemmung von Botenstoffen, die maßgeblich an entzündlichen und destruierenden Prozessen in den Gelenken beteiligt sind.

Glucocorticoide sollten bei jedem Patienten ausgeschlichen werden, sofern dies klinisch vertretbar ist. Eine Deeskalation der Basistherapie kann bei Patienten mit einer „sustained remission“ (anhaltende Remission) ohne Glucocorticoid­-Therapie erwogen werden. Die Deeskalation sollte auf einer gemeinsamen Entscheidung von Arzt und Patient beruhen.

Einschätzung des Nutzens der Biologika durch das IQWiG

Bereits im Jahre 2013 hatte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) eine Nutzenbewertung zur Anwendung von neun Biologika in der Zweitlinien-Therapie der rheumatoiden Arthritis vorgenommen. Wenn eine Monotherapie mit Methotrexat nicht den gewünschten Erfolg bringt oder gar nicht wirkt, kann in der Zweitlinie eine Kombinationstherapie aus Methotrexat und einem Biologikum erfolgen. Für jeden der einbezogenen Wirkstoffe (Kombinationstherapie aus Methotrexat und einem Biologikum) fand das IQWiG einen Nutzen in Bezug auf mindestens einen patientenrelevanten Endpunkt. Direktvergleiche zwischen Biologika waren 2013 jedoch kaum verfügbar. In der Hoffnung, dass es inzwischen mehr Vergleichsstudien gibt, hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) das IQWiG im November 2016 mit einer Nutzenbewertung der Biologika Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Certolizumab Pegol, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Rituximab und Tocilizumab im Vergleich untereinander sowohl in der Erstlinien-Therapie als auch in weiteren Therapielinien beauftragt. Die zu erstellende Nutzenbewertung wurde in sieben Teilfragestellungen zerlegt. Obwohl das IQWiG dafür 120 relevante Studien identifiziert hatte, konnte sie nur für drei dieser Teilfragestellungen jeweils ein Fazit ziehen und zwar:

• für die Erstlinientherapie mit einem Biologikum,
• für nachfolgende Therapien nach Methotrexat-Versagen,
• für die Behandlung nach Versagen eines anderen ­Biologikums.

Dagegen waren für die folgenden vier Teilfragestellungen aufgrund der unzureichenden Datenlage keine Schlussfolgerungen möglich:

• die Kombinationstherapie mit Methotrexat nach Methotrexat-Versagen und Vorbehandlung mit weiteren konventionellen, synthetisch hergestellten krankheitsmodifizierenden Antirheumatika,
• die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und Vorbehandlung mit weiteren konventionellen, synthetisch hergestellten krankheitsmodifizierenden Antirheumatika,
• die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und
• die Monotherapie nach Methotrexat-Unverträglichkeit und Biologikum-Versagen.

Nur wenige Unterschiede gefunden

Daher trifft das IQWiG in seinem vorläufigen Bericht folgende drei Kernaussagen:

Erstlinien-Behandlung: Beim Therapieziel „Klinische Remission“ gibt es für keines der untersuchten Biologika in Kombination mit MTX einen geringeren oder höheren Nutzen als für ein anderes. Dagegen war das Therapieziel „niedrige Krankheitsaktivität“ mit Adalimumab und mit Etanercept besser zu erreichen als mit Certolizumab Pegol oder Tocilizumab.

Zweitlinien-Behandlung mit Methotrexat (MTX) plus Biologikum, wenn MTX nicht oder nicht ausreichend gewirkt hat: Beim Therapieziel „Klinische Remission“ ergab sich für Abatacept, Adalimumab, Certolizumab Pegol und Golimumab ein höherer Nutzen als für Anakinra. Beim Therapieziel „niedrige Krankheitsaktivität“ zeigten Abatacept, Adalimumab und Infliximab gegenüber Anakinra einen größeren Nutzen. Im Endpunkt „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ war Golimumab Anakinra überlegen. In mehreren Endpunkten (z. B. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, schwerwiegende Infektionen) zeigten Abatacept, Adalimumab, Anakinra, Golimumab und Infliximab einen größeren Nutzen als Certolizumab Pegol. Bei der Nebenwirkung „schwerwiegende Infektionen“ schnitten Adalimumab und Golimumab schlechter ab als Infliximab.

Wurde nach dem Versagen eines Biologikums auf ein anderes gewechselt, zeigte sich in den Studien kein Anhaltspunkt für einen höheren oder geringeren Nutzen eines Biologikums gegenüber den anderen.

Ende Mai 2018 wurde diese vorläufige Nutzenbewertung publiziert. Nachdem im dritten Quartal Gelegenheit zur wissenschaftliche Erörterung unklarer Aspekte in den schriftlichen Stellungnahmen zum Bericht bestand, soll der Abschlussbericht Ende dieses Jahres an den G-BA über­geben werden. Die Veröffentlichung ist für Anfang 2019 ­geplant. |