Ein Gastkommentar von Dr. Dorothee Dartsch zum fehlenden Nutzennachweis neuer Onkologika

Die Studie von Davis et al. [1] wirft die dringende Frage auf, warum die Zulassung neuer Onkologika auf derart dünner Datengrundlage erfolgt, und ob vor diesem Hintergrund ein besserer Weg für die Bewertung und Zulassung benötigt wird.

Warum also werden bei der Zulassung nicht höhere Anforderungen gestellt? Die Studie hat ergeben, dass gut die Hälfte der Erstzulassungen in den untersuchten Zeitraum bedingte und/oder Orphan-drug-Zulassungen waren. Hierfür gelten erleichterte Zulassungsbedingungen – aus gutem Grund, denn es gibt Erkrankungen, die selten sind (z. B. Krebserkrankungen mit definierten molekulargenetischen Besonderheiten oder festgelegten Vortherapien) oder bei denen ein herausragender medizinischer Bedarf vorliegt (z. B. solche mit hoher Mortalität, vor allem wenn noch keine gut wirksamen Therapieoptionen existieren). In solchen Fällen besteht

a) ein besonders hohes Interesse daran, möglichst schnell neue Therapie­optionen zur Verfügung zu haben, und b) ist die Durchführung klassischer Zulassungsstudien mit hohen Fallzahlen und relevanten Endpunkten schwierig bis unmöglich.

Erleichterungen können in der Akzeptanz von Studien mit geringen Fallzahlen und mit Surrogatparametern als primäre Endpunkte bestehen. Selbst unter den regulär zugelassenen Onkologika in der Davis-Studie hatte ein Drittel nur einen Surrogatparameter als primären Endpunkt. Der in einer Studie zu untersuchende Unterschied zwischen der Wirkung einer Kontroll- und einer neuen Therapie zeigt sich in Surrogatparametern (z. B. zytologisch, molekular oder radiologisch festgestelltes Ansprechen des Tumors oder progressionsfreies Überleben) in der Regel deutlich schneller als im Überleben und eindeutiger als bei der Lebensqualität, die beide „harte“, das heißt patientenrelevante Endpunkte sind. Auch die Verwendung von Surrogatendpunkten trägt also dazu bei, neue Therapien schnell verfügbar zu machen. Eine weitere Intention bei der Erleichterung des Studien- und Zulassungsaufwands war, für die Industrie die Entwicklung solcher Wirkstoffe attraktiver zu machen, die sich später voraussichtlich nur in einem kleinen Marktsegment absetzen lassen und darum wirtschaftlich uninteressant sind.

Insgesamt ist es also durchaus berechtigt, die Zulassungsanforderungen in manchen Bereichen zugunsten einer Chance auf Verbesserung der medizinischen Versorgung zu senken. Allerdings muss offenbar energisch dafür Sorge getragen werden, dass der Zustand der Ungewissheit nicht ewig anhält.

Schon jetzt besteht für bedingt zugelassene Arzneimittel eigentlich die Auflage, nach der Zulassung die fehlenden Daten zu erheben und vorzulegen. Die Davis-Studie zeigt jedoch, dass in der Nachzulassungsphase ein Nutzen in Bezug auf das Überleben oder die Lebensqualität nur für acht der zugelassenen Onkologika belegt wurde. Das British Medical Journal zitiert in einem Feature-Artikel [2] zu der Davis-Studie einen EMA-Mitarbeiter mit den Worten „niemand möchte zu einem Krebstherapeutikum ‚nein‘ sagen“. Das ist eine mögliche Erklärung für die Zurückhaltung in puncto Rücknahme der Zulassung aufgrund von Datenmangel, sie ist aber wegen der oben beschriebenen möglichen negativen Folgen für den Patienten und das Gesundheitssystem bei nüchterner Betrachtung nicht stichhaltig.

Keine gute Lösung wäre, allein darauf zu setzen, die Kosten unzureichend geprüfter Onkologika einzudämmen, indem die Erstattungsfähigkeit an den Nutzenbeleg gekoppelt wird. Da die Zulassung für „Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit“ steht und stehen soll, ist verzweifelten Patienten und ihren Angehörigen kaum zu vermitteln, warum eine Therapie zugelassen ist, das Gesundheitswesen aber die Kosten nicht übernimmt. Diese Notlösung besteht in Großbritannien und führt dort regelmäßig zu Kritik und Unmut.

Besser ist es, die Zulassungsmodalitäten so zu verändern, dass mindestens bei länger zugelassenen Therapien der patientenrelevante Nutzen ohne Zweifel feststeht.

Es ist nicht einfach, den optimalen Zeitpunkt festzulegen, zu dem Onkologika einen Überlebens- oder Lebensqualitätsvorteil beweisen müssen, um (weiter) zugelassen zu werden. Der patientenrelevante Nutzen müsse bereits vor der Zulassung belegt sein, sagen die einen. Für Patienten mit selten vorkommenden Erkrankungen käme die Zulassung dann zu spät, sagen andere, diese Patienten brauchen frühen Zugang zu Wirkstoffen, die ihre letzte Chance bedeuten könnten. Dass der Nutzen niemals belegt wird, darf nicht sein, darüber herrscht Einigkeit. Eine Lösung könnte sein, eine bedingte Zulassung obligatorisch mit „Verfalldatum“ zu versehen sowie mit der Pflicht, die Daten jedes mit dem entsprechenden Arzneimittel behandelten Patienten zu dokumentieren. Sollte der Nutzennachweis aufgrund der gesammelten Patientendaten nach z. B. drei Jahren der klinischen Anwendung unter bedingter Zulassung nicht erbracht worden sein, würde die Zulassung automatisch erlöschen. Die Chance der Patienten, eine wirksame Therapie zu erhalten, bliebe auf diese Weise erhalten, und Ressourcen des Gesundheitssystems, die in Therapien mit unklarem Nutzen fließen, würden zumindest dem Erkenntnisgewinn und der langfristigen Verbesserung der Therapie sowie der gezielteren Allokation weiterer Ressourcen dienen. |