Sildenafil-Studie mit Schwangeren abgebrochen

Anlass war die Zwischenauswertung einer niederländischen Studie durch ein unabhängiges „Data Monitoring Committee“. In die randomisierte Doppelblindstudie waren bis dato 183 – geplant waren 354 – Frauen in der 20. bis 30. Schwangerschaftswoche eingeschlossen worden. Bei den Teilnehmerinnen lag eine schwere intrauterine Wachstumsrestriktion des ungeborenen Kindes vor, welche auf plazentare Ursachen zurückgeführt wurde. Zudem bestand ein hohes Risiko für einen perinatalen Kindstod. Nach Einschluss in die Studie hatten die Frauen bis zur Geburt entweder dreimal täglich 25 mg Sildenafil oder ein entsprechendes Placebo erhalten. Nach der Geburt zeigte sich ein deutliches Ungleichgewicht in den beiden Behandlungsgruppen: Von 93 Kindern der Sildenafil-Gruppe verstarben 19, von 90 Kindern in der Placebo-Gruppe hingegen nur neun. Die erhöhte Mortalität wird auf eine Störung der Lungenfunktion bei den Neugeborenen der mit Sildenafil behandelten Mütter zurückgeführt: 17 Kinder der Sildenafil-Gruppe litten an einer pulmonalen Hypertonie, die bei elf Kindern tödlich verlief. In der Placebo-Gruppe waren nur drei Kinder betroffen, keines davon verstarb. Nach Bekanntwerden dieser beun­ruhigenden Ergebnisse wurde die Studie umgehend abgebrochen.

Erhofft hatte man sich von der Intervention eine verbesserte Durchblutung der Plazenta aufgrund der vasodilatativen Wirkung des Phoshpho­diesterase(PDE)-5-Hemmers und folglich eine bessere Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des unterentwickelten Fötus. Zugelassen ist Sildenafil, das zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen Hypertonie im Handel ist (Viagra^® bzw. Revatio^® sowie Generika), zu diesem Zweck jedoch nicht. Dennoch scheint ein Off-label-Einsatz mancherorts gebräuchlich. In der deutschen S2k-Leitlinie „Intrauterine Wachstumsrestriktion“ wird eine An­wendung zur Verbesserung des plazentalen Blutflusses in der Schwangerschaft jedoch nicht empfohlen (s. Kasten).

Was war bereits bekannt?

Die niederländische Studie ist eine von insgesamt fünf sogenannten STRIDER-Studien (Sildenafil TheRapy in dismal prognosis early onset fetal growth restriction), deren Ergebnisse im Rahmen einer Metaanalyse zusammengefasst werden sollten. Neben den Niederlanden waren Prüfzentren im Vereinigten Königreich, Neuseeland/Australien, Kanada und Irland in­volviert. Erste Ergebnisse aus dem Vereinigten Königreich, die 2017 publiziert wurden, lieferten indes keinen großen Anlass zur Sorge: Zwar konnte Sildenafil weder die Dauer der Schwangerschaft verlängern noch das Geburtsgewicht erhöhen oder das Überleben der Kinder verbessern; allerdings schien sich die Gabe des PDE-5-Hemmers auch nicht negativ aus­zuwirken. Mit Ausnahme einer unerwarteten Beobachtung: Unter Sildenafil wurde häufiger eine Verringerung des Blutflusses durch den Ductus venosus von der Plazenta zum Fötus beobachtet als unter Placebo. Aus einer Reihe an vorherigen Studien zum Einsatz von Sildenafil in der Schwangerschaft in verschiedenen Indikationen hatten sich keine Sicherheitsbedenken ergeben.

Wie kam es zu den Todesfällen?

Wie genau Sildenafil zu den schweren Komplikationen geführt haben könnte, ist derzeit noch unklar. Eine mögliche Erklärung lautet, dass der PDE-5-Hemmer beim Fötus eine Vasodilatation der Lungengefäße bewirkt. Dies könnte konstriktive Signale als Gegenregulation zur Folge haben, um ein vorzeitiges Öffnen der Gefäße zu verhindern. Eine verstärkte Vasokonstriktion bei fehlender vasodilatatorischer Sildenafil-Wirkung nach der Geburt könnte die Lungenfunktion bei den Neugeborenen massiv beeinträchtigt haben. |