Riskantes Valproat

Eine aktuelle Studie zur antikonvul­siven Therapie in der Schwangerschaft beschäftigte sich mit der Frage nach dem unterschiedlichen teratogenen Potenzial der acht am häufigsten eingesetzten Antikonvulsiva in der Monotherapie (Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat und Valproat) [1]. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie Daten aus dem EURAP-Register (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) verwendet. Zwischen 1999 und 2006 wurden 7355 Schwangerschaften von Frauen unter antikonvulsiver Therapie aus 42 Ländern beobachtet, wobei zu Beginn der Schwangerschaft sowie jeweils am Ende jedes Trimesters, nach der Geburt und nach Ende des ersten Lebensjahres Daten erhoben wurden. Neben dem Vergleich des teratogenen Risikos der einzelnen Substanzen hatte die Forschergruppe sich zum Ziel gesetzt, nach Möglichkeit auch die Fehlbildungsrate bei unterschiedlichen Dosierungen zu vergleichen.

Valproat am bedenklichsten

Nach der perikonzeptionellen Einnahme von Valproat, dessen hohes teratogenes Risiko bekannt ist, zeigten sich in 10,3% der Fälle schwere angeborene Fehlbildungen. Bei den anderen Arzneistoffen lagen die Raten niedriger (Phenobarbital: 6,5%, Phenytoin: 6,4%, Carbamazepin: 5,5%, Topiramat: 3,9%, Oxcarbazepin: 3,0%; Lamotrigin: 2,9%, Levetiracetam: 2,8%), wobei die Daten für Phenytoin und Topiramat aufgrund der geringen Fallzahlen in dieser Studie mit Vorsicht interpretiert werden müssen. Die Fehlbildungsraten unter Lamotrigin, Levetiracetam und Oxcarbazepin waren nicht höher als die aus der Literatur bekannten Raten für Kinder nicht antikonvulsiv behandelter Mütter.

Für Valproat, Phenobarbital, Lamotrigin und Carbamazepin konnten die Autoren eine Dosisabhängigkeit des Felhbildungsrisikos herleiten: Dieses betrug beispielsweise bei bis zu 80 mg Phenobarbital pro Tag 2,7%, bei 80 – 130 mg/Tag 6,2% und bei über 130 mg/Tag 11,7%. Eine Vergleichsanalyse einzelner Substanzen in verschiedenen Dosierungen ergab folgende Abstufung der Prävalenz schwerer Fehlbildungen:

• Carbamazepin (alle Dosierungen), Valproat (alle Dosierungen), Phenobarbital (> 80 mg/Tag): höheres Risiko als Lamotrigin (≤ 325 mg)
• Valproat (≤ 650 mg/Tag): höheres Risiko als Levetiracetam (250 – 4000 mg/Tag)
• Carbamazepin (> 700 mg/Tag): höheres Risiko als Levetiracetam (250 – 4000 mg/Tag) und Oxcarbazepin (75 – 4000 mg/Tag).

Die Autoren erfassten in dieser Studie ausschließlich die Medikation und Dosierung zum Zeitpunkt der Empfängnis; eventuelle Modifikationen der Therapie im Verlauf der Schwangerschaft wurden nicht berücksichtigt.

In einer weiteren, retrospektiv auf Verordnungsdaten basierenden Studie aus Wales wurde die kognitive Leistung von Kindern, deren Mütter an Epilepsie erkrankt waren, mit denen einer Kontrollgruppe verglichen [2]. Als Indikator hierfür wurden die Ergebnisse eines standardisierten nationalen Tests im Alter von sieben Jahren herangezogen, bei dem Noten zwischen 1 (= schlechtestes Ergebnis) und 3 (= bestes Ergebnis) vergeben werden. Kinder von Müttern, die in der Schwangerschaft mit Valproat oder einer Kombination mehrerer antikonvulsiver Substanzen therapiert worden waren, erreichten deutlich seltener mindestens die Note 2 als die Kinder der Kontrollgruppe (-12,7% bei Valproat, -20,7% bei Kombinationstherapie). Bei den Kindern, deren an Epilepsie erkrankte Mütter während der Schwangerschaft nicht medikamentös therapiert wurden, konnte kein Unterschied zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Auch bei Lamotrigin und Carbamazepin zeigten sich – bei allerdings kleinen Fallzahlen – keine Differenzen. Zwar weist die Studie einige Limitationen auf, da verschiedene Verzerrungsfaktoren nicht berücksichtigt wurden, dennoch decken sich die Ergebnisse mit anderen Daten, die belegen, dass Kinder nach Valproat-Exposition im Mutterleib ein höheres Risiko für kognitive bzw. neurologisch-psychiatrische Störungen aufweisen.

Valproat in der Diskussion

Valproat wird zunehmend auch für Indikationen außerhalb der antikonvulsiven Therapie eingesetzt. So ist beispielsweise Orfiril^® long auch zur Behandlung manischer Episoden einer bipolaren Störung zugelassen. US-amerikanische Daten aus dem Jahr 2012 belegen, dass 67% der mit Val­proat behandelten Patienten das Arzneimittel gegen psychiatrische Erkrankungen wie bipolare Störungen einnahmen, 9% zur Migräneprophylaxe und ebenfalls 9% als Antikonvulsivum [3]. Vor diesem Hintergrund wird diskutiert, ob ein generelles Verbot von Valproat in der Schwangerschaft bzw. für Frauen und Mädchen im gebär­fähigen Alter sinnvoll wäre, da viele Patientinnen trotz des eigentlich allgemein bekannten teratogenen Risikos von Valproat nicht ausreichend informiert sind. Doch einige Argumente sprechen gegen eine solch drastische Maßnahme. So gibt es bestimmte Epilepsieformen, bei denen Valproat die wirksamste therapeutische Option darstellt. Ein nach einer Umstellung auf andere Antikonvulsiva unzureichend kontrolliertes Anfallsleiden mit häufigen Krampfereignissen birgt nicht nur in der Schwangerschaft Risiken, sondern auch in Phasen großer intellektueller und sozialer Entwicklungsschritte wie z. B. der Pubertät. Vor allem aber sei es unethisch, der Patientin eine möglicherweise wirk­same Therapie ohne ihre Mitbestimmung vorzuenthalten, auch wenn sie sich nach umfassender Aufklärung der Risiken voll bewusst ist, effektiv verhütet oder gar nicht sexuell aktiv ist oder aus anderen Gründen keine Kinder bekommen kann [3]. Trotz der aktuellen Diskussionen sollten Frauen und Mädchen die Einnahme von Valproat auf keinen Fall eigenmächtig beenden, sondern den Sachverhalt mit dem behandelnden Arzt besprechen. |