MRT und Kontrastmittel

Die DAZ berichtete kürzlich über Nierenschäden durch Kon­trastmittel bei CT- bzw. MRT-Untersuchungen, vor denen Statine schützen können [1]. Auch Gadolinium-Verbindungen bewirken diese Schäden [1]. Das BfArM empfahl Ende 2017, nach Möglichkeit makrozyklische statt lineare Gadolinium-Chelate zu verwenden [2], und ab 1. März 2018 wird die Zulassung von drei Präparaten ruhen (s. S. 102).

Befassen wir uns zunächst mit den wichtigsten physikalischen Grundlagen der MRT:

Der Kinderkreisel. Rotiert der Kreisel sehr schnell, steht seine Rotationsachse in z-Richtung senkrecht auf der x,y-Ebene. Stößt man den Kreisel sanft an, gerät die Achse aus der Senkrechten, und ihr oberes Ende beschreibt einen Kreis. Diese Kreisbewegung, d. h. das Fortschreiten der Kreiselspitze auf der Kreislinie, nennt man Präzession (Abb. 1). Später wird die Präzession nachlassen, der Kreisel umkippen und auf der Seitenfläche – senkrecht zur Drehachse – weiter­rollen. Die Präzession (und das Kippen um 90°) eines rotierenden Kreisels werden uns begegnen, um das Verhalten des Protons bei ¹H-NMR- bzw. MRT-Messungen anschaulich – und damit stark vereinfacht – zu beschreiben.

Magnetismus. Ferromagnetisches metallisches Eisen wird besonders stark von einem Magneten angezogen, es ist somit auch paramagnetisch. Paramagnetisches Verhalten setzt die Einwirkung eines äußeren Magnetfeldes voraus. Auch Gadolinium ist paramagnetisch (s. u.).

Magnetfeld und Stromleiter stehen in einem Zusammenhang: Fließt elektrischer Strom durch einen Leiter, bildet sich ein Magnetfeld, das nach der Rechte-Hand-Regel senkrecht zur Fließrichtung des Stroms steht (Abb. 2). Bewegen wir ein Magnetfeld in einer feststehenden Spule oder eine Spule in einem feststehenden Magnetfeld, fließt elektrischer Strom. Die Erzeugung des Stromflusses heißt „Induktion“.

Protonen im Magnetfeld

Die ¹H-Nuklearmagnetische-Resonanz(NMR)-Spektroskopie ist die Grundlage der MRT [3 – 5]. Dabei entspricht dem Kreisel das Proton (¹H⁺), und dem leichten Anstoß des Kreisels entspricht ein starkes äußeres Magnetfeld. Die Kreisbewegung des Protons, der Spin, wird als Rotationskegel dargestellt. In Formeln zur Berechnung ihrer Frequenz verwendet man das gyromagnetische Verhältnis γ (gamma), das für jedes NMR-aktive Isotop eine charakteristische Konstante ist.

Grundlage dafür ist die Larmor-Gleichung (benannt nach dem irischen Physiker Joseph Larmor, 1857 – 1942): Ω₀ = γ ⋅ B₀

Das heißt: Die Präzessionsfrequenz Ω₀ des rotierenden Atomkerns (hier: Proton) ist das Produkt seines gyromagnetischen Verhältnisses γ und der Stärke des Magnetfelds B₀.

Atome sind NMR-aktiv,

• wenn ihre Massen- und Ordnungszahl ungerade sind (¹₁H, ¹⁹₉F),
• wenn ihre Ordnungszahl gerade und ihre Massenzahl ungerade ist (¹³₆C) oder
• wenn ihre Ordnungszahl ungerade und ihre Massenzahl gerade ist (¹⁴₇N).

Atome mit gerader Massen- und Ordnungszahl wie ¹²₆C und ¹⁶₈O können daher nicht NMR-spektroskopisch vermessen werden.

Für NMR-Messungen müssen die Spektrometer auf die Resonanzfrequenzen der ausgewählten Atomkerne und ein konstantes, homogenes Magnetfeld der Stärke B₀ eingestellt werden. Im Folgenden beschränken wir uns auf die ¹H-NMR-Spektroskopie. Als rotierendes Teilchen mit elektrischer Ladung erzeugt jedes Proton ein eigenes Magnetfeld. Die Magnetfelder aller Protonen in einer NMR-Probe sind anfangs ungerichtet (Abb. 3).

Ein starkes äußeres Magnetfeld bewirkt, dass sich die Protonen entweder parallel zu diesem Feld ausrichten und damit energiearm sind (E₁) oder dass sie sich antiparallel ausrichten und energiereich sind (E₂). Die Energiedifferenz ΔE zwischen beiden Zuständen hängt sowohl von der Stärke des Magnetfelds B₀ als auch vom gyromagnetischen Verhältnis γ ab.

Nach der Boltzmann-Verteilung liegen z. B. bei der Feld­stärke 1,4 Tesla (entspr. 60 MHz) nur zehn von zwei Millionen Protonen im energieärmeren Niveau E₁ vor; nur diese sind der Kernresonanz zugänglich [3].

Zur Kernresonanz kommt es, wenn eine Probe in einem Magnetfeld mit hochfrequenten elektromagnetischen Wellen bestrahlt wird. Protonen im Zustand E₁ werden dabei durch Aufnahme von Energie unter Umdrehen des Protonenspins auf den Zustand E₂ gehoben: Der Protonenkreisel präzediert nach wie vor in Richtung des magnetischen Feldes (z-Richtung), aber die Richtung ist entgegengesetzt, sie ist umgeklappt („wie ein Regenschirm im Wind“ [3]). Voraussetzung ist, dass die von dem Hochfrequenzsender eingestrahlte Energie ΔE genau der Energie der Präzessionsfrequenz entspricht. Zudem muss die Spule des Senders senkrecht zum Magnetfeld B₀ stehen (Rechte-Hand-Regel). Die Empfängerspule, in der das Probenröhrchen rotiert, steht senkrecht zum Magnetfeld und senkrecht zur Sendespule. Die Empfängerspule registriert den Betrag der von den Protonen aufgenommenen bzw. wieder abgegebenen Energie (s. u. Relaxation). Dies wird als NMR-Spektrum aufgezeichnet (Abb. 4).

Relaxation

Sind alle Protonen im Zustand E₂, kann ihnen keine weitere Energie durch die Sendespule zugeführt werden: Das Resonanzsignal erlischt. Protonen sind aber wie andere elektrisch geladenen Teilchen bestrebt, durch Energieabgabe in den Grundzustand – hier E₁ – zurückzufallen. Dies wird als Relaxation bezeichnet. Bei der ¹H-NMR-Spektroskopie relaxieren die Protonen entlang der z-Achse (sog. longitudinale Relaxation): Der „Regenschirm“ klappt zurück. Danach kann wieder in das regenerierte ΔE eingestrahlt werden. Um ein stabiles Signal zu erhalten, muss folglich ständig so viel elektromagnetische Energie zugeführt werden, wie als thermische Energie an die Umgebung, das sogenannte „Gitter“, abgegeben wird.

Wichtig: Anregung und Relaxation verlaufen bei der analytischen NMR-Spektroskopie beide in z-Richtung, d. h. longitudinal. Dies ist bei der MRT nicht der Fall (s. u.).

Transversale Magnetisierung

Wir wenden uns nun der MRT oder Kernspintomografie zu. Zusätzlich zu den physikalischen Grundlagen der ¹H-NMR-Spektroskopie benötigen wir dafür einige Zusatzinformationen.

Man kann das Proton, das durch die Bestrahlung mit hochfrequenten elektromagnetischen Wellen in den Zustand E₂ gehoben wurde, durch weitere Bestrahlung um 90° kippen und aus der z-Richtung in die x,y-Ebene zwingen, wo es weiter präzediert (90°-Impuls). Dabei ist die Magnetisierung ebenfalls um 90° gekippt (transversale Magnetisierung), und durch die Umlaufbewegung der Protonen wird in einer Empfängerspule ein Strom erzeugt, der als Signal registriert wird.

Bei der folgenden Relaxation wird die transversale Magnetisierung des Protons (Präzession in der x,y-Ebene) zugunsten der longitudinalen Magnetisierung (in z-Richtung) rückgängig gemacht (T₁-Relaxation; Abb. 5). Dabei verliert das Proton Energie. Je weiter sich das Magnetfeld aus der x,y-Ebene aufrichtet, desto kleiner wird seine Projektion in der x,y-Ebene, bis es dort schließlich ganz erlischt, d. h. dass dort kein Stromsignal mehr erzeugt wird. In der z-Ebene sinkt das Proton darauf vom angeregten Zustand E₂ wieder auf das Niveau E₁.

Wichtig für die MRT-Bildgebung ist, dass unterschiedliche Gewebe zu unterschiedlichen Relaxationszeiten führen (s. u.).

T₂-Relaxation und Phasenverschiebung

Neben dieser Spin-Gitter-Relaxation läuft eine Spin-Spin-Relaxation ab, bei der keine Energie an das „Gitter“ abgegeben wird. Vielmehr stärken oder schwächen sich die magnetischen Momente der Protonen als Folge ihrer Spins gegenseitig in den Volumenausschnitten des zu analysierenden – uneinheitlichen – Gewebes (T₂-Relaxation).

Die genannten Abläufe – Ausrichtung in der z-Achse, Anregung von E₁ zu E₂, 90°-Impuls in die x,y-Ebene und dortige Präzession – können bei einzelnen Protonen zu einer Phasenverschiebung führen. Anfangs präzedieren sie alle synchron in der x,y-Ebene. Dem summierten Magnetfeld voranlaufende Spins verstärken das Magnetfeld, nachhinkende Spins schwächen es. Damit geht die sogenannte Phasenkohärenz verloren, und das x,y-Magnetfeld bricht zusammen: kein x,y-Magnetfeld, kein Stromfluss, kein Signal. Wichtig ist, dass keine Energie nach außen abgegeben wird: Die Spins haben ihre Energie durch die o. a. Spin-Spin-Wechselwirkung ausgeglichen. Das äußere Magnetfeld beeinflusst diese Wechselwirkung fast nicht, dieser Anteil des Phasenverlustes (Dephasierung) wird T₂ genannt. Hinzu kommen konstante (apparative) Inhomogenitäten, die als T₂* bezeichnet werden. Diese Inhomogenitäten müssen ständig durch Veränderungen des Magnetfelds bzw. der Radiofrequenz kompensiert werden. Die Schaltvorgänge bedingen den MRT-Lärmpegel.

Nach Weishaupt [4] sind T₁- und T₂-Prozesse unabhängig voneinander; durch T₂-Prozesse ist das MRT-Signal bereits nach 100 bis 300 ms zerfallen, während für T₁ eine halbe bis mehrere Sekunden vergehen. Der Radiologe kann T₁ und T₂ zur Untersuchung des jeweiligen Gewebes einstellen, „gewichten.“ Stoffe mit langen T₂-Zeiten, z. B. der Liquor im Schädel, erscheinen hell, solche mit kurzen T₂-Zeiten, z. B. die Hirnsubstanz, erscheinen dunkel. Es gibt Tabellen zur Signalintensität bei T₁- bzw. T₂-durchgeführten MRT-Untersuchungen von Organen.

Drei Parameter bestimmen die Helligkeit im MRT-Bild und damit den Bildkontrast:

• die Protonendichte hauptsächlich von Blut und Fett; sie folgt aus dem ¹H-NMR-Prinzip.
• Die T₁-Zeit eines Gewebes (!) legt fest, wie schnell die Protonenspins aus dem angeregten Zustand relaxieren, um erneut zu E₂ angeregt werden zu können. Fett- und Blut-Protonen relaxieren durch Gd-Komplexe sehr viel schneller (s. u.).
• T₂ beschreibt das Abklingen der transversalen Magnetisierung durch die Dephasierung: Jeder Spin erzeugt ein kleines Magnetfeld, das die Felder der Nachbarprotonen beeinflusst. Das bewirkt lokale Änderungen des Magnetfeldes.

Trotz der Dephasierung brauchen wir homogene Magnetfelder, aber – abgesehen von Spin-Spin-Wechselwirkung und Organbewegungen – auch die magnetischen Eigenschaften des Menschen sind nicht einheitlich. Um nur ein Beispiel zu nennen: Ist an das Fe²⁺ im Hämoglobin kein O₂ gebunden (Desoxyhämoglobin), ist das Fe²⁺ wegen seiner vier ungepaarten Elektronen in je einem seiner fünf 3d-Orbitale paramagnetisch (das fünfte 3d-Orbital des Fe²⁺ ist mit zwei umgekehrten Elektronen-Spins besetzt, daher ist es nicht magnetisch).

Ist O₂ an Hämoglobin gebunden, können Elektronen des uns umgebenden paramagnetischen Triplett-Sauerstoffs (³O₂) die freien Plätze in den nur halbgefüllten 3d-Orbitalen des Fe²⁺ besetzen (³O₂ enthält in zwei energiegleichen antibindenden Molekülorbitalen je ein Elektron; diese Elektronen haben parallelen Spin: ³O₂ ist paramagnetisch):

Oxygeniertes Hämoglobin trägt O₂ axial am Fe²⁺, die vier N‑Atome des Porphyrins sind äquatorial angeordnet, und die vorher energiegleichen d-Orbitale des Fe²⁺ sind nicht mehr energiegleich. Als Folge ist oxygeniertes Hämoglobin dia­magnetisch! Daraus folgt, dass der O₂-Gehalt des Patientenblutes bei MRT-Untersuchungen berücksichtigt werden muss, denn Desoxyhämoglobin trägt durch sein Magnetfeld zur Dephasierung bei. Die O₂-Bindung verändert zudem die Hämoglobin-Konformation (vgl. Farben des venösen bzw. arteriellen Blutes). Änderungen der Gestalt oder Konformation großer Proteine verändern die Relaxationszeit T₁.

In die T₁- und T₂-Relaxation greifen MRT-Kontrastmittel ein, die trotz desselben Wortes nichts mit Kontrastmitteln für Röntgen- und CT-Untersuchungen zu tun haben. Weit verbreitet ist Gadolinium (Gd), ein Lanthanoid und eine Seltene Erde mit der Ordnungszahl 64, d. h.: Es besitzt 64 Protonen und im Elementarzustand 64 Elektronen. Im Vergleich mit Xenon und seinen 54 Elektronen besitzt Gadolinium also zehn Elektronen mehr, die sich gemäß dem Orbitalmodell auf die vierte bis sechste Hauptquantenzahl verteilen. Diese Elektronen werden mit der Nummer der Hauptquantenzahl sowie den historischen Bezeichnungen s (sharp), p (principal), d (diffus) und f (fundamental) versehen; die Anzahl der Elektronen wird durch eine Hochzahl angegeben. Für Gd gilt daher die Konfiguration [Xe] 4f⁷, 5d¹, 6s².

Gd ist dreiwertig, d. h. die kernfernen Orbitale der Hauptquantenzahlen 5 und 6 verlieren drei Elektronen zu Gd³⁺ mit der Konfiguration [Xe] 4f⁷, 5d⁰, 6s⁰. Die drei leeren Orbitale können durch nichtbindende Elektronenpaare der Komplexbildner gefüllt werden.

Alle zugelassenen Gd-Kontrastmittel sind Komplexe mit hoher Stabilität. Freies Gd³⁺ ist sehr toxisch [7], weil sein Ionen­radius etwa demjenigen des Ca²⁺ entspricht (Ca²⁺: 0,97 ⋅ 10^‑10 m; Gd³⁺: 0,94 ⋅ 10^-10m). Im 4f-Orbital kann es maximal 14 Elektronen, im 5d-Orbital maximal zehn Elek­tronen und im 6s-Orbital maximal zwei Elektronen geben. Die 4f⁷-Besetzung bedeutet, dass sieben Elektronen in sieben Orbitalen ungepaart (!) kreisen. Das erklärt den ausgeprägten Paramagnetismus von Gd³⁺.

Ein Elektron erzeugt als bewegte (negative) elektrische Ladung ebenfalls ein magnetisches Feld (magnetisches Moment, µ). Dessen Stärke beträgt 1 µ_B (Bohrsches Magneton), was etwa 200-mal mehr ist als das magnetische Feld des Protons [5]. Letzteres wird als Kernmagneton (µ_K) gemessen; der Wert beträgt 2,79 µ_K.

Die Toxizität des Gd³⁺ wird durch seine Bindung in Chelat-Komplexen so weit gemindert, dass diese als Diagnostika angewendet werden können. Dabei wird unterschieden zwischen

• linearen Chelaten wie Gadopentetat-Dimeglumin (z. B. in Magnevist^®, Abb. 6; Dimeglumin: zwei Moleküle 1-Desoxy-1-methylaminosorbit als Basen für zwei R‑COOH-Gruppen des Gadopentetat) und
• makrozyklischen Chelaten wie Gadobutrol (in Gadovist^®, Abb. 6).

Olchowy et al. [6] referieren in einem Beitrag zur Toxizität von Gd-Kontrastmitteln verschiedene Beobachtungen nach der Anwendung linearer bzw. makrozyklischer Präparate. So schreiben sie über Patienten, die früher schon Gd-Chelat-Injektionen erhalten hatten, sinngemäß: „Eine höhere Signalintensität im Nucleus dentatus gegenüber dem Cerebellum war signifikant assoziiert mit linearen Gadolinium-Chelaten.“

Bei zwei Patientengruppen, von denen die eine mit Gadobutrol (makrozyklisch), die andere mit linearem Gadopentetat-Dimeglumin behandelt wurde, zeigte sich folgendes Ergebnis: In der Gadopentetat-Gruppe stieg die Signalintensität im N. dentatus nach sechs Vorbehandlungen signifikant, in der Gadobutrol-Gruppe dagegen nicht signifikant. Daraus folgt, dass Gd³⁺ aus linearen Chelaten leichter freigesetzt wird als aus makrozyklischen Chelaten und danach im Gehirn verbleibt.

Olchowy et al. berichten auch über unlösliche Gd-Phosphat-Ablagerungen im Gehirn, die bereits 2011 bei einer Autopsie gefunden wurden. Weiter referieren sie Untersuchungen von Multipler Sklerose, arteriosklerotischen Hirnfunktions­störungen, Neurotoxizität und Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit der Gabe von Gd-Diagnostika [6].

Mutschler et al. verweisen auf Gd-Präparate, die zusätzlich das mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) verwandte lineare Ca-Chelat Calteridol (in ProHance^®

, Abb. 7) enthalten: Es ist labiler als die Gd-Chelate und kann Gd³⁺, das aus diesen gegebenenfalls freigesetzt wird, durch Austausch von Ca²⁺ gegen Gd³⁺ abfangen [7]. Zudem nennen sie zahlreiche Gd-Komplexe und deren Anwendungen. Der Chelatbildner Diethylentri­aminpentaessigsäure (DTPA) z. B. ist ein lineares Molekül, das sich an Gd³⁺ schrittweise mit mindestens drei nichtbindenden Elektronenpaaren bindet. Bei DOTA (1,4,7,10-Tetra­azacyclodecan-1,4,7,10-tetraessigsäure, z. B. in Dotarem^®) ist ein vierzähniger Makrozyklus vorgefertigt.

Das BfArM empfiehlt, möglichst makrozyklische statt lineare Gadolinium-Chelate zu verwenden [2]. Ab 1. März 2018 wird die Zulassung der linearen Gd-Kontrastmittel Gadopentet­säure (i.v.), Gadodiamid und Gadoversetamid ruhen (s. S. 102).

Gd-Chelate werden unverändert ausgeschieden, sofern sie das Gd nicht freigesetzt haben. Sie überstehen die Abbauprozesse in Kläranlagen, und Gd kann in deren Abläufen massenspektrometrisch in Spuren (< 1 ng/l) nachgewiesen werden. Dabei wird Gd zusammen mit den übrigen Seltenen Erden bestimmt; ein anthropogener Gd-Anteil verändert die natürliche Zusammensetzung der Seltenen Erden und wird durch Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) ermittelt [9].

Ist MRT-Strahlung gefährlich?

Nein, wenn folgende Anordnungen und Kontraindikationen beachtet werden: Alle Metallteile am Körper müssen abgelegt werden, denn sie können das Magnetfeld stören oder als Spulen in einem bewegten Magnetfeld zur Induktion führen (s.o.). Kontraindikationen für MRT-Untersuchungen sind Herzschrittmacher, einige Typen von Herzklappen, Defibrillatoren und bestimmte Cochlea-Implantate. Externe Insulin- bzw. Schmerzmittel-Pumpen müssen abgelegt, fest implantierte Pumpen auf Kompatibilität mit dem Magnetfeld geprüft werden.

Die heute zur Strukturaufklärung chemischer Verbindungen eingesetzten ¹H-NMR-Geräte verwenden routinemäßig eine Frequenz von 100 Megahertz (MHz); dies entspricht der Wellenlänge λ = 3 m, also einer Radio-Kurzwelle, und einer Magnetfeldstärke von 2,35 Tesla (T) [3]. Mikrowellenherde arbeiten mit 2455 MHz, entsprechend λ = 12 cm.

MRT-Geräte arbeiten mit Magnetfeldern von 0,35 bis 3,0 T, was 15 bis 127 MHz entspricht und somit ebenfalls im Kurzwellenbereich liegt. Die Energie dieser vergleichsweise langwelligen Strahlungen ist so gering, dass sie – im Gegensatz zu energiereicher Strahlung (fälschlich: „radioaktive Strahlung“) – keine Ionisierung bewirken kann. |